Vücudun güçlü bağışıklık sistemi düzenlenmelidir; aksi takdirde kendi organlarımıza saldırabilir. Mary E. Brunkow, Fred Ramsdell ve Shimon Sakaguchi, bağışıklık sisteminin vücuda zarar vermesini engelleyen çevresel (periferal) bağışıklık toleransı üzerine yaptıkları çığır açıcı keşiflerinden dolayı 2025 Nobel Fizyoloji ve Tıp Ödülü’ne layık görüldüler.
Sedef Çakır
GazeteBilim Yazı İşleri
Bağışıklık sistemi çok hassas bir dengeye sahiptir. Her gün, büyük bir kısmı bizim kendi hücrelerimize şaşırtıcı derecede benzeyen binlerce farklı istilacı mikroba saldırmak zorundadır. Fakat, bunu yaparken asla kendi dokularımızı düşmanla karıştırmamalıdır. Peki bağışıklık sistemi, neye saldıracağını ve neyi koruyacağını nasıl ayırt ediyor?
Bilim insanları uzun yıllardır bağışıklık hücrelerinin merkezî bağışıklık toleransı adı verilen bir süreçle olgunlaştığını düşündüler. Ancak, bağışıklık sistemimizin düşündüklerinden çok daha karmaşık olduğu ortaya çıktı.
Nobel ödüllü araştırmacılar, bağışıklık sisteminin güvenlik görevlileri olarak tanımlanabilecek düzenleyici T hücrelerini (regülatör T hücreleri) keşfederek yeni bir araştırma alanının temelini attılar.
Bağışıklık sisteminin vazgeçilmez elemanları: T hücreleri
Yardımcı T hücreleri (Helper T cells) vücudu sürekli kontrol eder. Bir patojenle karşılaştıklarında diğer bağışıklık hücrelerini uyararak saldırıya geçirirler. Katil T hücreleri (Killer T cells) ise, patojenle enfekte olmuş hücreleri ortadan kaldırır. Buna ek olarak, tümör hücrelerine de saldırma özelliğine sahiptirler.
T hücreleri patojenleri nasıl tespit eder?
T hücrelerinin yüzeyinde T hücre reseptörleri adı verilen özel proteinler bulunur. Bu proteinlerin her biri farklı bir şekle sahiptir. Rastgele bir şekilde birleştirilen birçok genin kombinasyonuyla oluşan bu reseptörler, bu sayede hücreleri tanıyabilir. Bu kadar çok sayıda kombinasyon arasında vücut kendi dokularının bazı kısımlarına da bağlanabilen T hücre reseptörleri üretir. Bu da çeşitli otoimmün hastalıkların oluşmasına yol açar.
Peki, bu T hücreleri nasıl olur da vücudun kendi dokusuna saldırmaz?
1980’lerde araştırmacılar, T hücrelerinin timusta olgunlaşırken bir çeşit testten geçtiğini ve bu süreçte vücudun kendi endojen (iç kaynaklı) proteinlerini tanıyan T hücrelerinin ortadan kaldırıldığını tespit ettiler. Bu sürece de merkezi tolerans ismini verdiler.
Shimon Sakaguchi adlı bilim insanı, bir şekilde timustaki testten kaçan T hücrelerini kontrol eden baskılayıcı T hücrelerinin (suppressor T cells) varlığından şüphelendi ve meslektaşlarının daha önce yaptığı ve çelişkili sonuçlar veren bir deneyden ilham alarak çalışmalarına başladı.
T hücrelerinin gelişiminde timusun rolünü anlamak için araştırmacılar, yeni doğmuş farelerden bu organı cerrahi bir işlemle çıkarmışlardı. Hipotezleri ise şuydu: Timusu alınan farelerde T hücrelerinin sayısı azalacak ve bağışıklık sistemleri zayıflayacaktı.
Ancak, operasyon fareler doğduktan üç gün sonra yapıldığında, bağışıklık sistemi aşırı şekilde aktive oldu ve kontrolden çıkarak çeşitli otoimmün hastalıkların gelişmesine sebep oldu. Bu olguyu daha iyi anlamak için Shimon Sakaguchi, 1980’lerin başında genetik olarak özdeş farelerde olgunlaşmış T hücrelerini izole etti ve bunları timusu olmayan farelere enjekte etti. Deneyin sonucunda ise bazı T hücrelerinin, fareleri otoimmün hastalıklardan koruyabildiğini gözlemledi. Bu sonuçlar doğrultusunda, bağışıklık sisteminde diğer T hücrelerini yatıştıran ve kontrol altında tutan bir tür güvenlik görevlisi hücre olduğu düşünüldü.
Bilim insanları T hücrelerini birbirinden ayırırken, hücrelerin yüzeyinde bulunan proteinleri kullanırlar. Yardımcı T hücreleri (Helper T cells), yüzeylerinde bulunan CD4 adlı protein sayesinde tanınabilirken, katil T hücreleri (Killer T cells) CD8 proteiniyle ayırt edilir. Sakaguchi fareleri otoimmün hastalıklardan koruduğu deneyde, yüzeyinde CD4 bulunan hücreleri (yani yardımcı T hücrelerini) kullanmıştı. Normalde bu hücreler bağışıklık sistemini uyandırıp aktive eder, fakat Sakaguchi’nin deneyinde tam tersi olmuş, bağışıklık sistemi baskılanmıştı. Bu durum, CD4 taşıyan farklı türde T hücrelerinin var olması gerektiğini düşündürdü. Hipotezini test edebilmek adına Sakaguchi, bu T hücre türlerini birbirinden ayırt etmenin bir yolunu bulmalıydı. Bu, on yıldan fazla sürdü. Ancak 1995 yılında, The Journal of Immunology dergisinde yayımladığı makalesinde Sakaguchi, tamamen yeni bir T hücresi sınıfını tanımladı. Bu hücrelerin bağışıklık sistemini sakinleştirdiğini ve yüzeylerinde sadece CD4 değil, aynı zamanda CD25 adlı bir protein de taşıdıklarını gösterdi. Yeni tanımlanan bu T hücresi sınıfına ise düzenleyici T hücreleri (Regulatory T cells) adı verildi.
2025 Nobel Tıp Ödülü’nün başarı hikâyesi
Mary Brunkow ve Fred Ramsdell adlı iki araştırmacı, Celltech Chiroscience adlı otoimmün hastalıklara yönelik ilaçlar geliştiren bir şirkette çalışıyor ve Scurfy mutasyonu (sonucunda farelerin organlarının T hücreleri tarafından saldırıya uğradığı ve dokularının tahrip edildiği bir mutasyon çeşidi) üzerine çalışıyorlardı. Hedefleri ise scurfy farelerindeki mutasyona uğramış geni bulmaktı. Haritalama çalışmaları, scurfy mutasyonunun X kromozomunun ortalarına yakın bir bölgede bulunması gerektiğini göstermişti. Brunkow ve Ramsdell, olası bölgeyi yaklaşık 500.000 nükleotide kadar daraltmayı başardılar. Sonrasında, X kromozomunun bu bölümünü ayrıntılı bir şekilde haritalandırdılar. Uzun uğraşlar sonucunda, üzerinde çalıştıkları geni buldular ve bu gene Foxp3 adını verdiler.
Çalışmaları sırasında Brunkow ve Ramsdell, X kromozomuyla bağlantılı nadir bir otoimmün hastalık olan IPEX’in, scurfy farelerinde görülen hastalığın insanlardaki karşılığı olabileceğini düşündüler ve bu soruyu aydınlatmak adına yeni keşfedilen genlerle ilgili bilgilerin saklandığı bir veritabanında arama yaptılar. Araştırmalarının sonucunda, Foxp3 geninin insan versiyonunu buldular. Dünyanın dört bir yanındaki pediatristlerin desteğiyle, IPEX hastalığından etkilenen çocuklardan örnekler topladılar. Bu örnekleri haritaladıklarında gerçekten de Foxp3 geninde zararlı mutasyonlar bulunduğunu keşfettiler. Mary Brunkow ve Fred Ramsdell, 2001 yılında Nature Genetics dergisinde yayımladıkları çalışmada, Foxp3 genindeki mutasyonların, hem insanlarda görülen IPEX hastalığına hem de scurfy farelerindeki sağlık sorunlarına neden olduğunu ortaya koydular.
İki yıl sonra, Shimon Sakaguchi, Foxp3 geninin düzenleyici T hücrelerinin (Regulatory T cells) gelişimini kontrol ettiğini ispat etti. Bu hücreler, diğer T hücrelerinin yanlışlıkla vücudun kendi dokularına saldırmasını önler ve bu durum, çevresel (periferal) bağışıklık toleransı olarak isimlendirilir. Ayrıca düzenleyici T hücreleri, bir patojen ortadan kaldırıldıktan sonra bağışıklık sisteminin sakinleşmesini sağlayarak sistemin sürekli yüksek hızda çalışmasını önler.
Tüm bu araştırmalar ve verilen emekler sonucu Mary Brunkow, Fred Ramsdell ve Shimon Sakaguchi, yaptıkları devrim niteliğindeki keşiflerle bağışıklık sisteminin nasıl düzenlendiği ve dengede tutulduğunu ortaya koyarak insanlığa ve tıp dünyasına çok büyük bir katkı sağladılar. Bu keşif, kanser ve birçok otoimmün hastalık için yeni tedavilerin geliştirilmesinde çok büyük bir öneme sahip olup, gelecekteki tedavilerin önünü açıyor.
Konuyla ilgili görüşlerini aldığımız Dr. Semih Tareen, Nobel ödülünün tıp dünyasını ne şekilde dönüştürdüğünü şu sözlerle ifade etti:
Bu ödül immün toleransı dediğimiz bir saha için verildi, o sahadaki buluşlar için. Bizim bağışıklık sistemimiz dengede olacak bir şekilde evrimleşti.Bu da demek oluyor ki, yetersiz kalırsa bulaşıcı hastalıklara yani mikroplara, patojenlere ve kanserlere yenik düşebiliyoruz. Ama çok aktif olursa da bu sefer Tip 1 diyabet ve MS gibi otoimmün hastalıklar dediğimiz bağışıklık hastalıkları oluşuyor.Bu bağışıklığın dengede olması için bir sürü mekanizma var tabii. Bu tek bir mekanizma değil. 1980’lerde eskiden beri bilinen bir bilimsel gerçek vardı.O da timus bezi (thymus) dediğimiz organ. Timus, normalde bizim oluşumumuz sırasında bu T hücrelerini (özellikle otoreaktif yani kendimize saldıran T hücrelerini) yok ediyor ve buna merkezi tolerans (central tolerance) deniyordu.Fakat bu timus bezinden bazı T hücreleri kaçabiliyorlar ve dolayısıyla vücutta yayılıyorlar. Ve onların da bir şekilde otoimmün hastalığa sebep olmaması için susturulması gerekiyor. Bu Nobel’i paylaşan üç bilim insanı arasında olan buluşlar şu şekilde:Önce otoimmün hastalık olan fare modelleri deneylerinde farklı bir çeşit T hücre olduğunu gördüler. Ve bu T hücreye regulatory yani düzenleyici veya baskılayıcı T hücre (Treg) dediler. Ondan sonraki buluşlarda da bunun moleküler sebebi anlaşıldı ve bu Treg denen baskılayıcı T hücrelerde Foxp3 isimli bir gen keşfedildi. Bu Foxp3 geni de aslında bir mutasyon sayesinde anlaşıldı. Çünkü IPEX adında genetik bir hastalık var. Bu bir otoimmün hastalığı. Ve IPEX hastalığı olan insanlarda Foxp3 mutasyonu var. Yani bağışıklığı baskılayıcı T hücreler pek iyi çalışmıyor. Bağışıklık iyi bir şekilde baskılanmadığı için aktif bağışıklıklarından dolayı IPEX denilen otoimmün hastalık oluşabiliyor.
Yani özetle bizim T hücrelerimiz bağışıklık oluşumu sırasında iskambil kağıtları gibi genetik bir karma sayesinde çeşitlilik oluşturuyor. Bu çeşitlilik ile farklı farklı patojenleri, farklı kanserleri tanıyacak hale geliyorlar. Bu bizim vücudumuzda oluyor. Fakat tabii aynı zamanda da bizim kendi hücrelerimizi ve kendi dokularımızı tanıyacak ve bu yüzden zarar verecek yani otoimmün hastalık yaratacak hale de gelebiliyorlar. Timus bezinde bu kendimizi tanıyan T hücreleri yok ediliyorlar. Fakat oradan sızan bazı T hücreleri oluyor. Onlar da bu bahsettiğim baskılayıcı T hücreler tarafından susturulabiliyorlar. Tabi bu keşiflerin, biyoteknolojide ve tıp sahasında çok önemli bulguları var, o da şu: Mesela bizler otoimmün hastalıkları çözmek için özellikle bu baskılayıcı T hücrelerini daha aktif hale getirebilmeliyiz. Bu baskılayıcı T hücrelerini daha aktif hale getirirsek, bağışıklık baskılanıyor ve teoride bu sayede otoimmün hastalıklar yok edilebiliyor. Bunun tabi bazı uygulamaları da var. Örneğin, kansere karşı geliştirilen CAR-T hücre sahasında, şimdi de CAR-Treg yani CAR moleküllerini bu baskılayıcı T hücreleriyle oluşturmaya çalışmak. Bu haberle ilgili bir diğer güzel detaysa eskiden bilim araştırmaları çoğunlukla geleneksel olarak üniversitelerde, akademide yapılıyordu. Tabii o hala devam ediyor. Ama son 20-30 senedir, hatta 40 sene bile diyebiliriz, biyoteknoloji sahasının ilerlemesiyle ve onlara yapılan yatırımlar sayesinde biyoteknoloji şirketlerinin artık bilime katkısı çok büyük. Örneğin, bu ödülü kazanan Mary ve Fred isimli bilim insanları, Seattle’da, benim de yaşadığım şehirde bir biyotekte çalışırken bu buluşları yapıyorlar. Dolayısıyla özellikle bu genç nesile bir örnek olsun. Biyoteknoloji sahasında çalışmak isteyenler, bilim insanları olmak isteyenler illa kendilerini akademiyle, üniversiteyle kısıtlamak zorunda hissetmesinler. Onu da belirtmek istedim. Bu arada ben Nobel alan Mary’i de tanıyorum. Çünkü aynı şehirde yaşıyoruz. Ben de biyotekte olduğum için denk geldiğimiz çok oldu. Onların adına çok sevindim.
Kaynakça:
Nobel Prize in Physiology or Medicine 2025 – Popular information – NobelPrize.org
