Kanser, geçmişten günümüze tıp dünyasını domine etmektedir. Her geçen gün bilim insanları kansere çare arıyorlar. Gelişen bilimsel tekniklerle birlikte, kanser tedavisinde önemli ilerlemeler kaydedilirken, hastalığın erken teşhisi ve kişiye özel tedavi yöntemleri de giderek daha fazla önem kazanıyor. Bu röportajımızda Prof. Dr. Engin Ulukaya ile beraberiz. Kanser hakkında bilinmeyen gerçekler ve farkındalık hakkında konuşacağız.
Prof. Dr. Engin Ulukaya
Moleküler Kanser Araştırma Derneği (MOKAD) Başkanı ve İstinye Üniversitesi Moleküler Kanser Uygulama ve Araştırma Merkezi (İSÜMKAM) Direktörü
Röportaj: Sedef Çakır
Öncelikle GazeteBilim’in davetini kabul edip aramızda olduğunuz için teşekkür ederim.
Ben teşekkür ederim.
Önemli bir soru ile başlamak istiyorum. Kanserin oluşum sürecindeki en kritik biyolojik mekanizmalar nelerdir?
Mutasyonlar olarak bilinen ve genlerimizdeki kimyasal değişikliklerdir. DNA’mızdaki bazların değişmesi, genlerin tamamen kaybedilmesi (delesyonlar) ya da bulunduğu yerden kopup başka bir yere yerleşmesi (füzyon genler) gibi çok çeşitli mutasyon türleri bulunmaktadır. Bu tür mutasyonlar genom diziliminde hatalara neden olduğundan genomik değişiklikler olarak isimlendirilir. Fakat genomik değişikliklerle birlikte epigenetik değişiklikler de kanser nedeni olabilir. Bu tür değişimlerde genom diziliminde bir hata yoktur, fakat genlerin çalışıp çalışmaması konusunda hatalar olabilir. Dolayısıyla en kritik biyolojik mekanizmalar sorusunun cevabı olarak genetik ve epigenetik değişiklikler diyebiliriz.
Tümör heterojenitesi nedir ve tedavi sürecini ne şekilde etkileyebilir? Bu konu hakkında bizi bilgilendirebilir misiniz?
Tümör heterojenitesi, genel ifadeyle tümörün içindeki kanser hücrelerinin birbirinden farklı olabilmesi demektir. Tümör oluşumu başlangıçta tek bir hücreden başlıyor olmasına rağmen zamanla çok farklı genetik ve epigenetik özellikte hücreler gelişebilir.
Tümör heterojenitesi, genel ifadeyle tümörün içindeki kanser hücrelerinin birbirinden farklı olabilmesi demektir. Tümör oluşumu başlangıçta tek bir hücreden başlıyor olmasına rağmen zamanla çok farklı genetik ve epigenetik özellikte hücreler gelişebilir. Hatta tümörün bazı bölgelerinde benzer özellikte hücrelerden oluşan klonlar oluşur. Bu klonların her biri aynı ilaca farklı yanıtlar verebilir. Bazı klonlar o ilaçla ölebiliyorken bazı klonlar ölmeyebilir. Bu durum tedaviye direnç gelişiminde önemli bir mekanizmadır. Tedavi süreci içinde o ilaca hassas klonlar ölürken tümör küçülür, radyolojik olarak tespit edilebilir ve hasta da doktor da mutlu olabilir. Fakat, zamanla tedaviye dirençli klonların büyümeye başladığı görülür ve hasta kliniğe yeniden dönebilir. Buna nüks etmek denir. Bu durum bazen aylar sonra bazen yıllar sonra görülebilir. Bazı vakalar ilk andan itibaren tedaviye dirençli olabilir. Bu, hiçbir klonun tedaviye cevap vermediği anlamına gelir. Aynı tümör dokusu içinde farklı özellikte klonlar olabileceği gibi, aynı patolojik tanıyı alan (örneğin akciğer kanseri) vakaların tümörleri de birbirinden farklıdır. Dolayısıyla bir hastada işe yarayan bir ilaç başka bir akciğer kanseri hastasında işe yaramayabilir. Tüm bunlara genel olarak tümör heterojenitesi denir.
Kanser hücreleri sağlıklı hücrelere kıyasla metabolik olarak nasıl farklılıklar gösterir?
Kanser hücreleri de normal hücreler gibi glukozu metabolik yakıt olarak kullanır ve enerji (ATP) elde ederler. Fakat kanser hücrelerinde sitrik asit (krebs) siklusu olarak da bilinen döngü fonksiyonel değildir. ATP’nin en büyük kısmı bu döngüden gelir. Enerjinin küçük bir kısmı glikolizden sağlanır. Eksiği telafi etmek için normalde döngünün bir önceki aşamasında gerçekleşen glikoliz metabolik yolu çok hızlanır ve artmış glikoliz sayesinde enerji açığı giderilmeye çalışılır. Bu durum tümör hücrelerinde Warburg etkisi olarak bilinen durumdur. Tümör hücrelerinde glukoz metabolizmasında yer alan daha bir çok enzimin aktivitesinin de arttığını veya değiştiğini de görmekteyiz. Örneğin, pirüvat kinaz enziminin aktivitesi çok artmaktadır. Hatta, bu durum tümör teşhisinde kullanılan bir biyomarker’dır. Ek olarak, Krebs siklusundaki bazı enzimlerde mutasyonlar da gelişebilmektedir.
Biliyoruz ki, kanserde erken teşhis son derece kritik bir role sahip. Kanserin erken teşhisini sağlayan biyobelirteçler nelerdir?
Günümüzde erken belirteç olarak diğer biyobelirteçlere göre daha tatmin edici sonuçlar veren tek bir biyobelirteç vardır: prostat kanseri tanısında yararlanılan PSA. PSA dışında klinikte kullanılan ondan fazla biyobelirteç bulunmaktadır fakat erken tanıda klinik olarak faydalı olmadıkları kabul edilir. Erken tanıda biyobelirteçlerden ziyade örneğin meme kanserinde mamografi veya elle hastanın kendisini muayene etmesi, kolon kanserinde kolonoskopi gibi yöntemler kanserin erken tanısında daha etkindir. Ayrıca, hastaların farkındalığı çok daha önemlidir. Örneğin, uzun süren bir öksürüğün kanser gelişiminin bir belirtisi olduğunu düşünmesi gerekir. Sigaraya bağlayıp ya da grip oldum geçmedi gibi düşüncelerle geçiştirmemek gerekir. Ya da derideki benlerimizde renk değişikliği veya üstünde kanama ya da ülserasyon oluşumu gibi farklılıkların melanom denilen ciddi seyirli bir kanserin ön belirtileri olduğunu bilmesi çok önemlidir. Tüm bunların farkındalığı erken tanıda biyobelirteçlerden daha önemlidir.
Kanser araştırmaları gün geçtikçe hız kazanıyor. Günümüzde kanser tedavisi için hangi yöntemler kullanılıyor ve gelecekte kanser tedavisinde ne gibi gelişmeleri görebiliriz?
Klasik tedaviler kemoterapi, radyoterapi ve cerrahidir. Bunlar bazen tek başına bazen birlikte kombine olarak kullanılır. Tek başına veya kombine kullanımı belirleyen faktör hastalığın türü ve evresidir.
Klasik tedaviler kemoterapi, radyoterapi ve cerrahidir. Bunlar bazen tek başına bazen birlikte kombine olarak kullanılır. Tek başına veya kombine kullanımı belirleyen faktör hastalığın türü ve evresidir. Dolayısıyla, hastadan hastaya değişebilir. Bazen erken yakalalan bir prostat kanseri sadece cerrahi olarak prostat bezinin çıkarılması ile tamamlanmış olur. Son yıllarda hedefe yönelik tedavilerle birlikte immünoterapilerin de kullanıma girdiğini görmekteyiz. Hedefe yönelik tedavide hastanın genetik profil analizine göre o hastaya özgü mutasyonlu genler tespit edilir, dolayısıyla o hastaya özgü tedavi başlatılmış olur. İmmünoterapi henüz vakaların sadece %15’inde yüz güldürücü sonuçlara yol açmaktadır. Fakat, immünoterapilerin de diğer tedavi şekilleriyle birlikte kullanılmasıyla birlikte hastaların daha uzun yaşam sürelerine kavuştuğunu görebilmekteyiz. En son olarak CAR-T Cell denilen tedavi yöntemlerinin de gelişmeye başladığını görmekteyiz. Bu tür tedaviler tedavi ajanı olarak ilaç yerine mühendislik kullanılarak modifiye edilmiş hücrenin kullanıldığı tedavilerdir. Şu an için çok pahalı (450.000 Dolar/Hasta) tedaviler olmakla birlikte giderek ucuzladığı da görülmektedir. Fakat akciğer, pankreas, karaciğer kanseri gibi yani solid (katı) dediğimiz tümörlerdeki tedavi başarı şansı henüz hematolojik tümörlerdeki tedavi başarı şansı kadar yüksek değildir.
Kişiye özel tedavilerde tümör mutasyon yükü (TMB) ve genetik profillemenin önemi hakkında neler söylemek istersiniz?
Genetik profilleme modern tedavi yaklaşımıdır. Mutasyonlu genin tespit edip kişiye özgü tedavi şansı sağlamaktadır. Günümüzde henüz yüksek maliyetli testlerdir, fakat giderek ucuzlamaktadır. TMB’nin de en az 17-18 civarında olması halinde ilgili tedaviler verilebilir. Bu tedaviler yukarıda da bahsi geçen immünoterapilerdir. Yani pembrolizumab, nivolumab gibi ilaçlar bu gruba girmektedir. Daha düşük TMB düzeylerinde pek tercih edilmezler ama bazı durumlarda gene de hekim tarafından uygulanabilirler.
Kanser riskini azaltmak için hangi önlemleri alabiliriz? Bu konuda hangi tavsiyeleri verebilirsiniz?
Sağlıklı beslenme: bol sebze, daha az rafine un, daha az şeker.
Düzenli spor
Yukarıda anlattığım örneklerde olduğu gibi farkındalık.
Sigara içmemek
Alkol yok veya çok az (tercihen şarap)
Ailede kanser vakaları varsa yukarıdaki belirtilenlere iki kat daha fazla dikkat etmek.
Hava kirliliğine maruz kalmamak.
Kilo kontrolü
