Organ naklinin geleceği laboratuvarlarda mı?

Üç boyutlu hücre yapıları, kök hücrelerden türetilerek belirli organlara özgü doku ve işlevleri taklit edebiliyor.

Beyza Aydoğdu

Canlı vücut yapılarının birebir minyatür modelleri olan organoidler, modern biyomedikal araştırmaların parlayan yıldızlarından biri haline geldi. Bu üç boyutlu hücre yapıları, kök hücrelerden türetilerek belirli organlara özgü doku ve işlevleri taklit edebiliyor. Başlangıçta yalnızca hücresel düzeyde basitliği temsil eden bu yapılar, bugün nöronal ağlar, bağırsak kıvrımları, karaciğer lobülleri gibi karmaşık morfolojik unsurları içerebilecek kadar gelişti. Ancak şimdi, bu alanda devrim niteliğinde yeni bir adım atıldı: Organoidlerin kendi kan damarlarını geliştirmesi, yani vaskülarizasyon.

Bu gelişme, yalnızca daha büyük ve olgun doku modelleri oluşturmanın kapısını aralamıyor; aynı zamanda insan gelişimi, hastalık modellemesi ve ilaç testlerinde gerçek hayata daha yakın deneysel sistemler sunuyor. Nature dergisinde yayımlanan Smriti Mallapaty imzalı makaleye göre, bilim insanları artık mini kalpler, akciğerler, karaciğerler ve bağırsak organoidlerini, doğal gelişim süreçlerinde olduğu gibi kendi damar sistemleriyle birlikte oluşturabiliyorlar.

Kalp atışları laboratuvarda yankılanıyor

Boston’daki Massachusetts General Hospital’dan kök hücre biyoloğu Ryuji Morizane, “Organoidlerin damarlandırılması şu anda çok sıcak bir araştırma alanı,” diyor. Gerçekten de, organoidler yıllardır ilaç taramaları ve gelişim biyolojisi için kullanılsa da, kan damarlarından yoksun olmaları onların boyut, işlev ve olgunluk açısından sınırlı kalmasına neden oluyordu. Örneğin, böbreklerin kanı süzerek idrar üretebilmesi, akciğerlerin oksijen alışverişi yapabilmesi için damar sistemine ihtiyaç vardır. Bu yüzden damarlandırılmış organoidlerin üretimi, uzun zamandır hedeflenen ancak zorlu bir teknik aşamaydı.

İki ayrı araştırma ekibi, pluripotent kök hücreleri kullanarak, bu hücrelerin hem organ dokularına hem de endotel (damar iç yüzeyi) hücrelerine farklılaşmasını eş zamanlı olarak sağlayan özel bir yöntem geliştirdi. Böylece daha en başından itibaren damar sistemiyle birlikte büyüyen organoidler elde edildi.

Stanford Üniversitesi’nden Oscar Abilez, bu stratejiyi kullanan ekiplerden biri. Mini kalp ve karaciğer organoidlerini damar yapılarıyla birlikte geliştirerek, bu hücrelerin kas, damar ve hatta sinir hücrelerine farklılaştığını gösterdi. Damarlar ise kalp yapısı içinde ince ince dallanarak farklı hücre tabakalarına yayıldı.

İlk damarlandırma girişimleri, damarsal dokuların dışarıda üretilip organoidlerle birleştirildiği “assembloid” adı verilen hibrit yapılarla başladı. Ancak bu yapıların olgunlaşma kapasitesi oldukça sınırlıydı. Asıl sıçrama, epitel hücreleri yetiştirilirken, beklenmedik şekilde kan damarını döşeyen hücrelerin (endotel hücreleri) de oluştuğunun fark edilmesiyle yaşandı.

Michigan Üniversitesi ve Çin Bilimler Akademisi’nden araştırmacılar, bu ‘kontaminasyon’ sayılan hücreleri yok etmek yerine, kontrollü şekilde artırmaya başladı. Pekin’deki ekipten Yifei Miao, akciğer ve bağırsak organoidlerinde hem epitel hem damar hücrelerini aynı ortamda büyütebilmenin yollarını aradı.Ancak bu iki hücre tipi normalde birbirine zıt büyüme sinyalleriyle tetiklendiği için birlikte gelişmeleri zordu. Miao’nun ekibi, kök hücrelerin farklılaşma sürecini moleküler dozlama zamanlamasıyla hassas şekilde yöneterek bu engeli aştı.

Sonuç mu? Fare modellerine nakledilen bu akciğer organoidleri, gaz alışverişi sağlayan alveol hücreleri dahil birçok özgün hücre tipine dönüştü. Üç boyutlu bir iskelet üzerine yerleştirildiklerinde ise doğal alveol keseciklerine benzer yapılar kendiliğinden oluştu. Benzer şekilde, bağırsak ve karaciğer organoidleri de damar yapılarıyla birlikte kompleks dokulara evrildi.

Organlar gibi davranan yapılar

Bu yeni damarlandırma stratejisi sayesinde üretilen organoidler artık sadece hücre kümeleri değil; işlevsel olarak organlara benzer yapılar. Mini kalpler kasılıyor, mini karaciğerler metabolik fonksiyonlar sergiliyor, mini akciğerler gaz alışverişine benzer süreçler gösteriyor.

Ancak her şey bu kadarla bitmiyor. Şu anda bu organoidler, henüz insan fetüsünün erken gelişim aşamaları ile kıyaslanabilir düzeyde. Helmholtz Enfeksiyon Araştırma Merkezi’nden Josef Penninger, bir sonraki büyük hedefin yalnızca damar sistemi değil, aynı zamanda lenfatik sistem, destek bağ dokuları ve nihayetinde bu damar sisteminden gerçek kan akışının sağlanması olduğunu belirtiyor. Penninger’a göre bu alan, “gerçekten etkileyici” — çünkü artık canlıları sadece anlamakla yetinmiyoruz; yeniden inşa ediyoruz.