Alzheimer hastalığında yeni geliştirilen tedaviler: Mucize mi? Hayal kırıklığı mı?

Elde edilen bulgular bilim insanlarını üçe böldü: İlk grup gelişmeleri devrim olarak nitelendiriyor, ikinci grup verilerin etkililik ve güvenlik sorunu olduğunu söylüyor, üçüncü grup ise eleştirel olmakla birlikte sürece umutlu bakıyor. Peki gidişat nereye doğru?

Giriş

Alzheimer hastalığı, özellikle 65 yaş üzerinde belirti veren demansların çoğundan sorumludur. İlk olarak 1906 yılında Alman psikiyatrist Dr. Alois Alzheimer tarafından bildirilen ve histopatolojik özellikleri tanımlanan bu hastalık, tipik olarak beyin işlevlerinde ilerleyici bozulmaya neden olur.

Hastalık tüm dünyada oldukça yaygın ve her 4 kişiden 1’inde yeterince uzun yaşadığı takdirde Alzheimer hastalığı patolojisinin gelişeceği tahmin ediliyor. Öte yandan, 65 yaş üzerindeki tüm nüfus dikkate alındığında sıklığının yaklaşık %10 olduğu söylenebilir. Esas olarak unutkanlık ile başlayan hastalıkta zamanla ek belirtiler de söz konusu olur ve yıllar içerisinde yavaşça ilerler.

Halk arasında yanlışlıkla, Alzheimer hastalığı ile demans (bunama) kavramları birbirinin yerine kullanılıyor. Demans, bilişsel işlevlerde günlük yaşam faaliyetlerinde aksamaya neden olabilecek her türlü durumu kapsayan şemsiye bir kavramdır. Her yaşta demansa neden olan en sık durumlar değişir. Örneğin; genç yaşta beyin kanaması geçiren bir kişide de demans ortaya çıkabileceği gibi, beyin felci geçiren yaşlı bir hastada da pekâlâ demans söz konusu olabilir.

Nöronlarda ölümle giden Alzheimer hastalığı dışında frontotemporal demanslar, lewy cisimcikli demans gibi çok sayıda nörodejeneratif hastalık vardır ve bu hastalıkların da kendine özgü nörobiyolojik ve klinik özellikleri bulunur; Alzheimer hastalığı ile ayırıcı tanıda düşünülmelidir. 

Risk faktörleri

Alzheimer hastalığı için tanımlanmış risk faktörleri var. En önemlisi elbette yaştır. Kadınlarda hafifçe daha sık olabilir; ancak cinsiyet yönünden çok büyük bir fark olduğu söylenemez. Genetik Alzheimer hastalığı olarak tanımlanan ve erken başlangıçlı nadir vakalar da mevuttur. Dominant geçişli APP, PSEN1 ve PSEN2 tanımlanmış mutasyonlar arasındadır. APOE polimorfizmi ise 65 yaş sonrasında başlayan vakalar için en önemli risk faktörüdür. APOE E4 heterozigot olanlarda 3-4 kat ve homozigot vakalarda yaklaşık 12 kat risk artışına neden olmaktadır.

Bu iyi tanımlanmış risk faktörleri dışında; diyabet, hipertansiyon, obezite, düşük HDL kolesterol, işitme kaybı, travmatik beyin hasarı, alkol kötüye kullanımı, depresyon, sigara kullanımı, düşük fiziksel aktivite, sosyal izolasyon, hava kirliliği bildirilen diğer risk faktörleri arasındadır.  

Koruyucu faktörler

Alzheimer hastalığına bağlı demans için onaylanmış herhangi bir koruyucu yöntem yoktur. Ancak; egzersiz, yaşam stili değişiklikleri, bilişsel işlevleri uyaran aktiviteler, çeşitli diyetler ve yukarıda bahsedilen risk faktörlerini azaltacak yaklaşımlar yararlı olabilir.

Günümüzde Alzheimer hastalığı, esas olarak biyolojik özellikleriyle tanımlanmaya başlamıştır; hastalığa ait biyobelirteçler ön plana çıkmıştır. Biyobelirteçler, tanıda yardımcı bir rol oynar ve biyolojik Alzheimer hastalığının varlığına yönelik bulgular verse de mutlaka klinik olarak demansiyel belirti ve bulgular olmalıdır ki ancak ‘Alzheimer hastalığı ilişkili demans tanısı’ konulabilsin.

Hastalığın tipik seyri ve tanısı

Alzheimer hastalığı, genellikle hiçbir belirtinin olmadığı veya sadece unutkanlık gibi öznel bellek yakınmalarının olduğu ancak yapılan tüm psikiyatrik ve bilişsel değerlendirmelerin normal sınırlarda olduğu preklinik dönem ile başlar. Preklinik dönemde bazı biyobelirteçler hastalığa yönelik bulgular içerse de kişinin bilişsel işlevleri tamamen normal sınırlardadır.

Bu uzun yıllar süren dönemi takiben bazı bilişsel işlevlerde bozulmanın tespit edildiği ancak günlük yaşam aktivitelerinin henüz bozulmadığı hafif bilişsel bozukluk evresi başlar.

Yine uzun yıllar devam etmesi beklenen bu evreyi takiben demansiyel dönem söz konusu olur. Başlangıçta, hafif demans evresinde bazı günlük yaşam aktiviteleri etkilenirken, orta evrede giderek daha çok günlük yaşam alanında etkilenme söz konusu olur ve hasta zamanla tam bağımlı hale gelir.

Genel olarak preklinik dönemden demansiyel evreye geçiş 20-30 yıl sürer; ancak demansiyel belirtiler başladıktan sonra giderek daha hızlı bir kötüleşme söz konusu olur. Ancak, kişisel farklılıklar fazladır ve bazı kişilerde çok daha hızlı bir seyir söz konusu olabilir. 

Hastalığın unutkanlık ve yakın bellek kusurları ile başladığı tipik vakaların yanı sıra muhakeme bozukluğu, dikkat, lisan veya davranışsal belirtilerin ön planda olduğu atipik seyirli vakalar da söz konusu olabilir.

Hastalığın tanısında, öncelikle detaylı bir psikiyatrik ve nöropsikolojik değerlendirme yapılmalıdır. Bilişsel işlevlerdeki bozulma ya mini mental test, saat çizme testi, MoCA gibi standart testlerle veya daha detaylı testlerle ortaya konulmalıdır. Bilişsel işlevlerde bozulmaya neden olabilecek örneğin B12 vitamini eksikliği, tiroid hastalıkları veya beyin işlevlerini etkileyen beyin-damar hastalıkları gibi diğer nedenler ekarte edilmelidir. Bu amaçla, kan ve idrar tetkikleri ile beyin MR görüntüleme gibi tetkikler standart olarak yapılmalıdır. Beyin MR görüntülemede özellikle yakın bellekle ilişkili bölgelerde (örneğin; hipokampus) atrofi görülmesi tipiktir. Tüm bu tetkikleri takiben hastalığı açıklayacak herhangi bir başka aşikâr durum yoksa tanı için öncelikle Alzheimer hastalığı düşünülmelidir. Ancak, hastalığın tanısını kesinleştirebilmek için kimi vakalarda lomber ponksiyon ile BOS analizi veya FDG, amiloid, tau PET gibi ek tetkiklere gereksinim olabilir.

Alzheimer hastalığının tedavisi var mı?

Evet, halihazırda kullandığımız bazı semptomatik etkili ilaçlar var. Şu anda iki ana grup ilaç yaygın olarak kullanılıyor. Birinci grup ilaçlar, kolinesteraz inhibitörleridir. Bu ilaçlar; ilk onaylanan ancak daha sonra kullanımdan kalkan takrin ile halen kullanılan donepezil, rivastigmin ve galantamindir. Aralarında bazı farklılıklar olsa da bu ilaçlar iki nöron arasındaki sinaps dediğimiz küçük boşluklardaki asetilkolin nörotransmitterinin miktarını artırırlar; asetilkolin miktarındaki artış hastalığın bazı belirtilerini hafifletebilir. Örneğin; unutkanlık biraz azalabilir, bilişsel işlevlerde ve davranışsal belirtilerde genel olarak bazı olumlu etkilere neden olabilir. Diğer onaylanmış kullanımda olan ilaç ise memantindir. Memantin, glutamat isimli nörotransmitterin diğer nöron yüzeyinde etki edeceği NMDA reseptörlerinde etkilidir; teorik olarak glutamat kaynaklı nörotoksisiteyi azaltır. Özellikle hastalığın davranışsal belirtilerinde etkili olduğundan yaygın olarak kullanılmaktadır.

Bahsettiğimiz iki ana grup ilaç da hastalığın belirtileri üzerinde esas olarak semptomatik etki gösterir.  Her iki grup ilaç da hastalığın seyri üzerinde muhtemelen ya hiç etkili değildir ya da minimal etkilidir. Öte yandan; son dönemde medyada sıkça bahsedilen ve hastalığı durdurduğu söylenen tedavileri de detaylı olarak incelememizde fayda var. Ancak, konunun daha iyi anlaşılabilmesi için Alzheimer hastalığının fizyopatolojisinin öncelikle anlaşılması gerekiyor.

Alzheimer hastalığını açıklamada çok sayıda hipotez geliştirilmişse de en yaygın kabul gören iki hipotez vardır. İlki amiloid hipotezi, diğeri ise tau hipotezidir.

Alzheimer hastalığının tipik histopatolojik bulguları, nöronların dışında yer alan amiloid beta plakları ve nöronların içerisindeki tau içeren nörofibriler yumaklardır.

Amiloid hipotezi

Bir nöronun aksonu ile diğer nöronun dendriti arasındaki küçük boşluklara sinaps dendiğini ifade etmiştim. Sinapsta, nöronal aksonun ucunda yer alan amiloid prekürsor protein adıyla anılan APP yer alır; APP hücre zarında yer alan bir glikoproteindir. APP parçalanır ve bazı işlemler sonucunda çözünemeyen Aβ yapıları sinapsa salınır ve bu yapılar daha sonra yapışkan daha büyük plaklara dönüşerek adeta sinapsta tıkayıcı bir rol oynar. İşte zamanla artan bu yapılar sonucu nöral ağların etkili bir şekilde çalışması bozulur ve zamanla tau patolojisinin gelişimi tetiklenir.

Tau hipotezi

Alzheimer hastalığının histopatolojisindeki ikinci ana bulgu da, tau yumaklarının ortaya çıkışıdır. Bu yapılar; bilişsel işlevlerdeki bozulmayla yakından ilişkilidir. Zamansal olarak da amiloid birikimini takiben ortaya çıkar. İşte bu nedenlerle, hastalığın ortaya çıkışında öncelikle amiloid patolojisinin başladığı ve belirli bir kritik amiloid yükü ile kritik eşik aşıldığında ise tau patolojisinin ve hücre ölümünün gündeme geldiği düşünülmektedir.

Monoklonal Antikorlar

Yaklaşık 20 yıldır ilaç firmaları, sinaptik aralıktaki amiloid oluşumlarını hedefleyen ilaçlar geliştirmeye çalışıyorlar. Geliştirilen tedavilerden en öne çıkanları monoklonal antikorlar olarak adlandırılan ilaçlardır. Bu grup ilaçlar, sinaptik aralıktaki yapışkan amiloid yapılarına bağlanarak bağışıklık sistemi hücreleri tarafından temizlenmesine yardımcı olurlar. Bu yönüyle, etkileri bazı virüs ve bakterilerin tedavisine benzer olarak düşünebileceğimiz bir immünolojik tedavidir. Bu anlamda uzun süreli aşılama fikri ortaya çıkmış ve bazı klinik araştırmalar yapılmıştır; ancak ciddi yan etkiler nedeniyle çoğu durdurulmuştur. Aşılama gibi aktif bağışıklamaya karşın pasif bağışıklama yan etkiler yönünden daha yönetilebilirdir ve bu nedenle araştırmalar son yıllarda monoklonal antikorların uygulanmasına kaymıştır.

Çok sayıda ilaç bu süreçte başarısız olmuş ve umutlar zamanla azalmıştır. Ancak son yıllarda, geliştirilen monoklonal antikorlar yeniden büyük umut yaratmıştır. İlk önce aducanumab, FDA tarafından hızlandırılmış onay almıştır ve takiben bu yıl içerisinde de lecanemab, FDA tarafından Alzheimer hastalığı ilişkili hafif bilişsel bozukluk ve hafif demans tanısında tam onay almıştır. Muhtemelen, donanemab da benzer şekilde yakın zamanda FDA tarafından onaylanacaktır. Bu alanda 19 yıl aradan sonra ilk kez bir ilaç FDA tarafından onaylanmış ve daha da önemlisi hastalık seyrini yavaşlatma potansiyeli olan ilk tedaviler söz konusu olmuştur.

Bugüne kadar onlarca monoklonal antikor tedavisi arasından üç ilaç ruhsat aşamasına ulaşabilmiştir.

Aducanumab: FDA tarafından Alzheimer hastalığı ilişkili demans tanısında onaylanan ilk monoklonal antikor. EMERGE ve ENGAGE isimli iki büyük araştırma sonucu bildirildi. EMERGE araştırmasında klinik değişkenlerde plasebodan net olarak üstün bulunmasına karşın ENGAGE araştırmasında, ancak ikincil analizlerde klinik olarak anlamlı etkililiğe ulaşılabildi. Alzheimer hastalığının biyobelirteçleri üzerinde ise etkililiği net olarak bildirildi.

Lecanemab: FDA tarafından Alzheimer hastalığı tedavisinde onaylanmış ikinci ilaç. Birincil hedef noktası olan 18. ayda lecanemab, klinik değişkenlerde plasebodan anlamlı olarak üstün bulundu. Yan etkileri diğer monoklonal antikorlara benzer ve biyobelirteçler üzerinde de net olarak etkililiği gösterildi.

Donanemab: Henüz FDA onayı almadı ancak en iyi klinik iyileşme parametrelerine sahip olduğu söylenebilir. TRAILBLAZER-ALZ 2 araştırmasında; 18 aylık tedavi sonucunda Alzheimer hastalığında plaseboya göre kötüye gidişi klinik parametrelerde %35, günlük yaşam aktivitelerinde %40 oranlarında yavaşlatmayı başardı. Yine aynı araştırmaya göre, tau yükü yüksek olan grup da dâhil ediliğinde yine %29 ve %22 yavaşlatma gibi anlamlı etkililik oranlarına ulaştığı söylenebilir. Beyin ödemi ve mikrokanama yan etkileri sırasıyla %24 ve %31 olarak bildirildi ve ciddi yan etkiler ancak %1.6 oranında tespit edildi.

Elde edilen bulguların alanda çalışan bilim insanlarını kabaca üçe böldüğü söylenebilir. İlk grup; bu elde edilen sonuçları çok büyük bir gelişme ve hastalığın tedavisinde bir devrim olarak değerlendiriyor; ikinci gruptakiler ise elde edilen bulguların henüz etkililik ve güvenlilik yönünden yetersiz olduğunu ifade ediyorlar ve bu bağlamda FDA onaylarını eleştiriyorlar. Diğer bir grup da eleştirel bakış açısıyla birlikte, umutlu da olmak gerektiği konusunda dengeli bir görüş bildiriyor.

Monoklonal antikorlarla ilgili olumlu ve olumsuz özellikler neler?

Öncelikle, ilaçlar beyindeki amiloid plakları etkili bir şekilde temizliyor. Bu bulgu, araştırmalarda net olarak gösterilmiş durumda. Öte yandan; ilaçların bilişsel işlevler üzerindeki etkileri çok güçlü değil. Yukarıda açıkladığım üzere istatistiksel olarak anlamlı bulgular mevcut olmasına rağmen klinik olarak karşılığının görece sınırlı olduğu söylenebilir. Yine vurgulanması gereken önemli noktalardan birisi de hastalığın ilacı kullananlarda da aslında kötüye gitmeye devam ettiği ancak plasebo ile karşılaştırıldığında bir miktar yavaşladığıdır. Dolayısıyla çok belirgin denilebilecek şekilde olumlu etkilerin gözlenmemesi, çoğu uzman tarafından ilacın uygulanmasında geç kalındığı şeklinde yorumlanıyor. Bu nedenle, bu ilaçların mümkün olduğunca erken dönemde yani çok az belirtili ya da henüz hiçbir belirtinin olmadığı dönemde salt biyobelirteçlerin varlığına dayanarak uygulanması öneriliyor; ancak tahmin edilebileceği üzere bu yaklaşım da oldukça sorunlu.

Klinik araştırmaların verilerine göre ilaçların önemli yan etkileri de söz konusu. Hastaların yaklaşık %10’unda beyinde mikrohemorajiler ve minimal ödem tespit edilmiş. Öte yandan, bu yan etkilerin ilacı kullanan hastaların ancak %2’sinde ciddi veya ölümcül olabileceği bildiriliyor. Bu durumda, etkililiğinin tam olarak ne boyutta olduğu, uzun vadeli sonuçları muğlak olan bu grup ilaçların ciddi yan etkileri de dikkate alındığında uygulanması hem etik hem de klinik yönden klinisyenleri oldukça zorlayacak.

Bu grup ilaçlarla ilgili önemli sorunlardan birisi de çok yüksek maliyetleridir. İlaçların maliyetlerinin yaklaşık 30-40.000 USD civarında olduğu bildiriliyor. Bu ilaçların önerildiği şekliyle yani henüz Alzheimer hastalığına bağlı hafif bilişsel bozukluk veya hafif demans tanılı hastalarda uygulanması durumunda dahi ülke sağlık sistemleri üzerinde çok ağır bir yüke neden olacağı söylenebilir. Madalyonun öteki yüzünden bakıldığında ise, demansiyel hastalıkların topluma maliyetlerinin çok yüksek olduğu ve dolayısıyla hastalığı yavaşlatabilecek bir ilacın genel ekonomik olarak yararının daha fazla olduğu, dolayısıyla topluma maliyetinin daha düşük olabileceği de ileri sürülüyor.

Sonuç olarak, yeni geliştirilen bu antikorların ‘henüz hastalık seyrini yavaşlatıcı hiçbir ilacın olmadığı durumda’ bir umut oldukları söylenebilir; öte yandan olumlu klinik etkilerinin sınırlı olması, ciddi yan etkilerinin varlığı, uzun dönem sonuçlarının belirsizliği de dikkate alındığında temkinli olmakta yarar var.