Nöroplastisite ile iyileşen beyin

Nöroplastisite, bir beyin hasarı olmaksızın da beynimizde devamlı gerçekleşen, sinir sistemimizin esnekliğini ve adaptasyon yeteneğini gösteren büyüleyici bir biyokimyasal olaydır.

Irmak Durgun

Nöroplastisite, sinir sisteminin uyaranlara veya yaralanmalara yanıt olarak kendisini yeniden düzenleme yeteneğidir. Aynı zamanda “beyin plastisitesi” olarak da adlandırılır.

Kavramın kökleri 20. yüzyılın başlarına, nörolog Santiago Ramón y Cajal’ın, nöronlar arasındaki bağlantıların sabit olmadığı, deneyim ve öğrenmeye dayalı olarak değişebileceği şeklindeki gözlemlerine dayanır. Daha sonra, Kanadalı nörolog Donald Hebb’in “uzun süreli potansiyasyon” (LTP) teorisi, nöronların aynı anda aktive edildiğinde sinaptik bağlantıların güçlendiğini, bu yolla öğrenme ve hafıza oluşumuna yol açtığını belirterek nöroplastisite teorisine katkı sağlamıştır.

Nöroplastisite, beynin bilgi iletimini ayarlamasına ve yeni deneyimlere veya hasarlara yanıt olarak uyum sağlamasına olanak tanıyan çeşitli süreçlere dayanır. Bu süreçler, nöral aktivitenin yapısını ve işlevini değiştirmeyi içerir. Nöroplastisitenin bazı önemli mekanizmaları şunlardır:

Sinaptik plastisite

İki nöron veya bir nöron ile uyarmayı hedeflediği başka bir tür hücre (kas hücresi, salgı hücresi vb.) arasındaki etkileşim, sinaps adı verilen kimyasal bağlantı bölgelerinde gerçekleşir. Birinci nöron tarafından üretilen, nörotransmitter adı verilen çeşitli kimyasallar sinaps bölgelerinden sinaptik aralığa salınır ve hedef nöronun (veya kas, salgı vb. hedef hücrenin) sinapsından hücre içine alınarak hedef hücrede kimyasal değişikliklere sebep olur. Sinir sisteminin uyarı üretmesi ve çeşitli hedef hücreleri uyarması temel olarak bu yolla gerçekleşir.

Sinaptik aralığa nörotransmitterlerin salınımı ve buradan bu nörotransmitterlerin hücre içine alımı, hücre zarındaki özelleşmiş sinaps bölgelerinde gerçekleşir. Burada bu uyarıları düzenleyen, protein yapılı çok çeşitli kapılar ve reseptörler bulunur. Bu proteinlerin üretimindeki artış ve azalışlar, sinaptik yapıların değişmesinde ve dolayısıyla sinaptik uyarıların düzenlenmesinde kritik rol oynar.

Sinaptik plastisite, nöroplastisitenin temel mekanizmalarından biridir. Nöronlar arasındaki bağlantıların sinir sistemi uyarıldıkça değişebilmesi ve ayarlanabilmesi olgusudur. Bu süreçte, sinapslar tarafından iletilen nöral bilgi artırılabilir veya azaltılabilir; böylece nöronlar arasındaki bağlantıların gücü ve işlevi değişir. Sinaptik plastisite, öğrenme, hafıza, duyusal işleme ve nörogelişim gibi çeşitli nöral işlevlerde kritik bir öneme sahiptir.

İskemik inme sonrası sinaptik yapıda değişiklikler görülür; örneğin, iskemi sonrası dendrit adı verilen nöron uzantılarının dikenlerinin ortadan kalkması ve sinaps sayısında keskin bir azalma meydana gelir.

Nörogenez

Nörogenez, erişkin beyinde yeni nöronların oluşmasını sağlayan karmaşık bir biyolojik süreçtir. Nöral kök hücrelerin (NKH) çoğalması, nöral öncü hücrelerin (NÖH) farklılaşması ve yeni doğan nöronların göçü ve olgunlaşması gibi aşamaları içerir.

Erişkin nörogenezinde, NKH’lerin bir kısmı yeni nöronlara veya glial hücrelere (glial hücreler: sinir sisteminin destek hücreleri. Nöronların beslenmesi, sinir sisteminin bağışıklığının sağlanması ve nöronlar için uygun ortam sağlanması gibi işlevleri vardır.) farklılaşır. Yeni doğan nöronlar hedeflerine göç etmeli ve çevre nöronlarla bağlantı kurmalıdır.

Nörogenez, iskemik inme sonrası beyin hasarının olduğu bölgelerin yakınında, özellikle lateral subventriküler bölge ve hipokampüste meydana gelir. Bu süreç, nöral dokunun onarımını ve yenilenmesini destekleyen temel bir kendi kendini iyileştirme mekanizmasıdır.

Anjiyogenez

Anjiyogenez, vücuttaki kan damarlarının yeniden büyüyüp onarılma sürecidir ve inme sonrası iyileşme için gereklidir. Hasarlı alanın çevresinde meydana gelir ve esas olarak endotel (damar duvarı) öncü hücreleri ve kemik iliği kök hücreleri gibi öncü hücrelerin hasarlı alana göç edip endotel hücreleri ve düz kas hücrelerine farklılaşmasıyla yeni kan damarları oluşturmasıyla gerçekleşir.

Anjiyogenez ve nörogenez, inme sonrası eş zamanlı süreçlerdir ve birbirleriyle yakından etkileşime girerler. Hasarlı beyin dokusunun ve fonksiyonunun restorasyonunu teşvik etmek için sinerjik olarak çalışırlar.

Anjiyogenez, nörogenez için gerekli kan akışını ve besinleri sağlar ve nörogenezi ve bağlantı oluşumunu destekleyen vasküler endotel büyüme faktörü (VEGF) gibi moleküller üretir. Aynı zamanda, nöronlar da sinir büyüme faktörleri gibi moleküller salgılayarak anjiyogenezi ve iyileşmeyi teşvik edebilir.

Devre yeniden yapılanması (Circuit reorganisation)

Devre yeniden yapılanması, özellikle inme gibi beyin hasarlarından sonra gözlemlenen, beynin hasarlı alanların çevresindeki ve hatta karşı yarımküredeki sinirsel yollarda ve bağlantılarda meydana gelen değişikliklerdir. Bu, nöroplastisitenin önemli bir yönüdür ve işlevsel iyileşmenin altında yatan yapısal temeli oluşturur.

Hasarlı sinir hücrelerinin ve sinir yollarının iyileşmesi yerine, hasarlı kortikal işlevlerin beynin diğer kortikal kısımları tarafından telafi edilmesini esas alan bir onarım söz konusudur. Hasarlı alanda yeni bağlantılar meydana gelebilir; bu da hasar görmemiş nöronların, hasarlı alandan sinyaller almasını ve kaybolan işlevi telafi etmek için yeni bağlantılar kurarak hasarlı alanın işlevini devralmasını sağlar. Bu yeni bağlantılar genellikle penumbrada (iskemi sonrası ölen beyin bölgesinin etrafındaki alan) gerçekleşir ve yeni bağlantılar kurarak kaybolan işlevi telafi edebilir. İnme sonrası fonksiyonel iyileşme, hasar görmüş alan ve karşı yarımkürede bulunan eşdeğer bölgelerdeki değişikliklerle ilişkilidir.

Nöroplastisitenin klinik bir karşılığı: İnme sonrası iyileşme

İskemik inme, beyin kan damarlarının tıkanması sonrası o damarların beslediği beyin bölgesinde oksijensiz kalma (hipoksi) sonucu nöron ölümü ve dolayısıyla işlev kaybının olduğu patolojik bir süreçtir. Bu hastalarda, beyin hasarının gerçekleştiği ilk andan itibaren iyileşme için gerekli mekanizmalar da hızla devreye girer.

● Damarın tıkanmasından itibaren ilk saatlerde, hücrenin oksijensiz kalması sonucu enerji üretimi sekteye uğrar. Bu nedenle, normalde enerji harcanarak yapılan yaşamsal işlevler yerine getirilemez. Bu yaşamsal işlevler arasında, sinaptik iletim için gerekli olan proteinlerin üretimi de vardır. Sinaptik dejenerasyon, yani sinaptik proteinlerin yıkımı sonucu sinaptik bağlantılarda bozulma meydana gelir. Bu bozulma; uyaran nörondan nörotransmitter salınımının durması, iki nöron arasındaki fiziksel bağlantıların (adezyon proteinlerinin) parçalanması ve uyarılan nörondaki reseptörlerin işlevlerini kaybetmeleri şeklinde üç temel aşamada görülebilir. Eğer sinaptik dejenerasyona sebep olan hipoksinin süresi uzarsa, hücre zarı proteinleri de yıkıma uğrar, hücre bütünlüğü bozulur ve bu da hücrenin ölümü anlamına gelir.

● İnme sonrası, ilk haftadan itibaren nöroplastik süreçler başlar. Enfarkt sonucu ölen nöronların bulunduğu, geri döndürülemez şekilde hasar görmüş çekirdek alanın etrafında; hipoksi sonucu yine hasara uğramış ama geri kazanılabilir beyin dokusu (penumbra) bulunur. Buradaki nöronlar ve beynin destek hücreleri (glial hücreler), hızla yeni sinaptik bağlantılar, yeni iletim yolları kurmaya hazırlanmaya başlar. Hayatta kalan nöronlardan ve glial hücrelerden salınan BDNF (beyin kaynaklı nörotrofik faktör), yeni nöronal bağlantılar oluşması için hücre gelişimini, yeni aksonların oluşumunu tetikler. Yine bu hücrelerden salınan netrin, efrin gibi moleküller, yeni gelişen aksonların doğru yöne uzanmalarına yardımcı olur. Nöron uyarımındaki başlıca nörotransmitterlerden olan glutamatın salınımı da artar; bu da çevredeki nöronların daha fazla uyarılmasını ve nöral yolların kalıcı hâle gelmesini sağlar.

● İnme geçirdikten sonra nörogenez de hızla başlar. Nörogenez kendiliğinden başlar; ancak rehabilitasyon ile desteklenmezse, yeterince gelişkin bir şekilde ilerleyemez. Destekleyici tedavilerle birlikte olduğundaysa penumbranın tekrar hayata döndürülmesi ve kaybedilen işlevlerin geri kazanımı için kritik rol üstlenir. Salgılanan çeşitli büyüme faktörleri; hipokampüsteki ve subventriküler bölgedeki nöral kök hücrelerin çoğalmalarını, SDF-1 gibi moleküller, üretilen yeni nöronların hasarlı beyin bölgelerine ve yeni nöral yollarda ihtiyaç duyulan bölgelere göç etmesini, BDNF ve NeuroD1 gibi faktörler ise göç eden nöral kök hücrelerin doğru şekilde yeni nöronlara ya da glialara farklılaşmasını sağlar. Oluşan bu hücreler, çeşitli adezyon molekülleri ile birbirlerine ve destek dokuya bağlanır. Sinaptik plastisite ve aksonal filizlenme ile bu yeni nöronların devreye katılımı gerçekleşir.

● Yeni nöron demek, yeni damarlara ihtiyaç demek. Oluşan yeni nöronların ve nöral yolların beslenmesi için, anjiyogenezle birlikte yeni damarlar oluşur.

Nöroplastisiteyi destekleyici tedaviler

İnme sonrası işlevselliğin tekrar kazanılmasını destekleyen çeşitli tedavi yöntemleri vardır. Bunlar esas olarak nöroplastisiteyi destekleyen tedavi yöntemleridir. Bu yöntemleri anlamak, nöroplastisiteyi anlamamıza da yardımcı olacaktır.

1. Fiziksel Rehabilitasyon ve Egzersiz

Fizik tedavi egzersizleri, BDNF düzeylerini arttırmak yoluyla sinaptik nöroplastisiteyi destekler (Vaynman ve ark., 2004). Ayrıca hipokampüs ve subventriküler bölgelerdeki nöral kök hücre çoğalmasını arttırır (van Praag ve ark., 1999). Egzersiz sırasında aynı zamanda anjiogenez için gerekli olan VEGF de salınır. Bu da, yeni oluşan nöronların besin ve oksijene erişimini sağlar. Egzersiz sırasında ve sonrasında artan kan akımı ve VEGF düzeyleri, PET görüntülemeleriyle ortaya konmuştur (Pereira ve ark., 2007).

Özellikle sık tekrarlı yoğun motor egzersizlerin, düşük yoğunluklu egzersizlere göre nöroplastik süreçleri arttırdığı gösterilmiştir (Universal Research Reports ISSN: 2348-5612 | Vol. 11 No. 3 (2024): Special Issue: Advances in Medical Research | June 2024, 52). Egzersiz programı oluşturulurken sağlam uzvu bir miktar kısıtlamak, sakat uzvun kullanımını ve beyin içerisindeki temsilini arttırmaya yardımcı olur (yani sakat uzuv yerine sürekli sağlam olan kullanılarak sakatın daha da işlevsiz hale gelmesinin önüne geçilmiş olur) (Chen et al., 2019).

Bu noktada, “ayna terapisi”ne değinmek yerinde olacaktır. Bu terapi yöntemi, hastanın hareket etmeden karşısındakinin motor aktivitesini gözlemesi esasına dayanır. Örneğin, inme sonrası sağ kolunu kullanamayan hasta, karşısındaki sağlıklı bireyin sağ kolunu oynatmasını tekrar tekrar izler ve bunun üstüne bilinçli bir şekilde düşünür.

Ayna terapisinin motor fonksiyonların kazanımında ve ağrı kontrolünde tek başına etkinliği olabileceğini gösteren çalışmalar (bkz. Zeng ve ark., 2018) olmakla birlikte, günlük aktiviteye anlamlı fayda sağlamadığını gösteren çalışmalar da yapılmıştır (Lin ve ark., 2013). Ayna terapisinin tek başına etkinliği sınırlıdır, ancak diğer tedavi yöntemleri ile beraber uygulandığında umut vadettiği söylenebilir.

2. TMS (Transkraniyal Manyetik Stimülasyon)

Transkraniyal manyetik stimülasyon, kafanın üstüne yerleştirilen bir bobinden, beynin hedeflenen kısımlarına manyetik uyarılar göndererek bu bölgelerde elektriksel uyarılma sağlayan bir tedavi yöntemidir. Gönderilen manyetik dalganın frekansı veya şiddeti, ilgili beyin bölgesinde uyarılabilirliğin artmasına veya azalmasına neden olur. İnme sonrası hasarlanan bölgenin uyarılabilirliğini arttırarak burada nöroplastisiteyi arttırır ve sağlam bölgelerdeki uyarılabilirliği kısmen azaltarak hasarlı kısımların atıl kalmasının önüne geçer (Bai ve ark., 2022; Pellegrini ve ark., 2024).

69 hastada yapılan çift kör, randomize kontrollü bir çalışmada, hem etkilenen beyin bölgesine hem de karşı bölgeye uygulanan manyetik uyarıların, hem üst hem alt ekstremitedeki motor fonksiyonlarda kontrol grubuna kıyasla belirgin iyileşme sağladığı görüldü (Seniow ve ark., 2012).

Yapılan bir diğer çalışma da TMS’nin yarar sağladığını tekrar gösterdi, ancak bu yararın tekrarlayan seanslarla etkisinin uzatılabileceği, aksi takdirde tek seans yapılan TMS’nin 1 ay sonrası kontrol muayenesinde iyileşme sağladığı, ancak 3. aydaki kontrolde plasebo grubuna göre fark saptanmadığı belirtildi.

TMS’nin inme hastalarında sağladığı bir başka yarar ise bilişsel fonksiyonlarda iyileşme sağlamasıdır. İnme yalnızca hareket kısıtlılığına neden olmakla kalmaz, bilişsel işlevlerin bozulmasına da neden olur. Zhu ve arkadaşlarının 2024 yılında yaptıkları çalışmayla, inme sonrası bilişsel bozukluk yaşayan hastalarda TMS’nin genel bilişsel işlevler ve günlük aktivitelerde kontrol grubuna göre anlamlı iyileşme sağladığı görülmüştür.

3. Farmakolojik Tedaviler

● Serotonin geri alım inhibitörleri, antidepresan ilaçların bir grubudur. Sinaptik aralıktaki serotonin miktarını arttırarak etki gösterirler. Bu grup ilaçların, inme sonrası erken dönemden itibaren kullanımlarında sinaptik nöroplastisiteyi ve nörogenezi arttırdıkları, iltihaplanmayı ve dolayısıyla oksidatif stresi azalttıkları yönünde laboratuvar ortamında ve hayvan deneylerinde güçlü kanıtlar sunan çalışmalar mevcuttur (bkz. Khodanovich ve ark., 2011; Encinas ve ark., 2006). Bu çalışmalar, farelerde fluoksetinin nöral kök hücre çoğalması ve farklılaşmasını arttırdığını gösterdi. 2011 yılında Lancet Neurology’de yayınlanan FLAME çalışması, sık kullanılan bir serotonin geri alım inhibitörü olan fluoksetinin inme sonrası rehabilitasyonda faydalı olabileceğini gösteren bir çalışmadır (Lancet Neurology, 2011, Fluoxetine for motor recovery after acute ischaemic stroke (FLAME): A randomised placebo-controlled trial). Ancak bu çalışmanın örnekleminin az sayıda olması nedeniyle yeterince güçlü bir kanıt sağlamamaktadır.

Daha sonra yapılan daha geniş örneklemli randomize kontrollü FOCUS, AFFINITY ve EFFECTS çalışmaları ise fluoksetin kullanımının inme sonrası tedavi sürecinde kontrol grubuna kıyasla anlamlı iyileşme göstermediği şeklinde sonuçlandı. Yine de inme sonrası duygu durumunu iyileştirerek rehabilitasyon süreçlerine katılımı arttırdığı ve nöroplastisite üzerine potansiyel faydaları nedeniyle inme hastalarında fluoksetin, klinik olarak tercih edilen bir antidepresan olmaya devam etmektedir.

● İnme sonrası nöroplastisiteyi destekleyebilecek bir diğer farmakolojik ajan ise pramipeksoldür. Pramipeksol, özellikle Parkinson hastalığında kullanılan, dopamin taklitçisi bir ilaçtır. İnme sonrasında kullanımı henüz onaylanmış olmasa da ileride kullanılabileceğine dair umut veren çalışmalar mevcuttur. Pramipeksolün, iskemik inme geçiren sıçanlarda nöronlardaki mitokondriyal bozulmayı ve oksidatif stresi azaltıcı etkileri gösterilmiştir. Bu da pramipeksolün hipoksik hasara karşı nöroprotektif rol oynayabileceğini gösteriyor (Montes de Oca ve ark., 2024).

● Pramipeksolün, özellikle rasajilin denilen bir başka Parkinson ilacıyla birlikte kullanıldığında, nöronların hücresel uzantıları, bir nevi kolları olan dendritlerin gelişimini arttırdıklarına dair hayvan çalışmaları bulunuyor (Montes de Oca ve ark., 2024).

Sonuç

Nöroplastisite, bir beyin hasarı olmaksızın da beynimizde devamlı gerçekleşen, sinir sistemimizin esnekliğini ve adaptasyon yeteneğini gösteren büyüleyici bir biyokimyasal olaydır. Bu yazıda, hem inme üzerinden nöroplastisiteyi anlatmaya hem de tüm dünyada ölüm ve sakatlığın başlıca sebeplerinden olan inmenin rehabilitasyonuna dair deneysel fikirleri tartışmaya açmaya çalıştık. Özellikle etkinliği kanıtlanmış fiziksel rehabilitasyon ve TMS, disiplinli bir programla uygulandığında ciddi yarar sağlayabilir. Farmakolojik terapiler ise çalışılmaya devam edilmektedir. Tüm bu çalışmalar, beynin gizemini çözmemizde ve onu daha iyi kullanmamızda bize ışık olmaktadır.

Kaynakça

• Vaynman ve ark., 2004, Hippocampal BDNF mediates the efficacy of exercise on synaptic plasticity and cognition
• van Praag ve ark., 1999, Running enhances neurogenesis, learning, and long-term potentiation in mice
• Pereira ve ark., 2007, An in vivo correlate of exercise-induced neurogenesis in the adult dentate gyrus
• Universal Research Reports ISSN: 2348-5612 | Vol. 11 No. 3 (2024): Special Issue: Advances in Medical Research | June 2024, 52
• Chen ve ark., 2019, Evaluation of Chen et al.: Overexpression of Protein Complexes and Aneuploidy
• Lin ve ark., 2013, Multiple dimensions of multitasking phenomenon. International Journal of Technology and Human Interaction, 9(1), 37-49.
• Pellegrini ve ark., 2024, Repetitive transcranial magnetic stimulation (r-TMS) and selective serotonin reuptake inhibitor-resistance in obsessive-compulsive disorder: A meta-analysis and clinical implications
• Seniow ve ark., 2012, Transcranial magnetic stimulation combined with physiotherapy in rehabilitation of poststroke hemiparesis: a randomized, double-blind, placebo-controlled study
• Khodanovich ve ark., 2011, Effects of Fluoxetine on Hippocampal Neurogenesis and Neuroprotection in the Model of Global Cerebral Ischemia in Rats
• Encinas ve ark., 2006Fluoxetine targets early progenitor cells in the adult brain
• Lancet Neurology, 2011, Fluoxetine for motor recovery after acute ischaemic stroke (FLAME): A randomised placebo-controlled trial
• Lancet, 2019, Volume 393, Issue 10168, Effects of fluoxetine on functional outcomes after acute stroke (FOCUS): a pragmatic, double-blind, randomised, controlled trial
• Lancet Neurology, 2020, Volume 19, Issue 8, Safety and efficacy of fluoxetine on functional recovery after acute stroke (EFFECTS): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial
• Montes de Oca ve ark., 2024, Chronic pramipexole and rasagiline treatment enhances dendritic spine structural neuroplasticity in striatal and prefrontal cortex neurons of rats with bilateral intrastriatal 6-hydroxydopamine lesions