Yeni fikirlerle birbirini teşvik eden bu ikili farklı RNA tiplerinin bağışıklık sistemi ile etkileşimi üzerine verimli çalışmalar yapmaya başladı.
Özetleyen ve Çeviren: Okan Nurettin Okur
Karolinska Enstitüsü Nobel Meclisi 2023 Nobel Fizyoloji veya Tıp ödülünü Covid-19’a karşı etkili olan mRNA aşılarının geliştirilmesini sağlayan nükleosid baz modifikasyonlarına ilişkin çalışmalarından dolayı Katalin Karikó ve Drew Weissman’a vermeye karar verdi. Nobel sahiplerinin keşifleri 2020 yılında başlayan Covid-19’a karşı mRNA aşısının geliştirilmesinde kritik öneme sahipti. mRNA’nın bağışıklık sistemimizi nasıl etkilediğine dair bulguları modern zamanların en önemli çığır açıcı keşiflerinden biri olarak görülüyor.
Salgın öncesinde aşılar
Aşı belli bir patojene karşı bağışıklık sistemini bu patojenin zayıf veya öldürülmüş haline maruz bırakarak vücuda hastalıkla mücadelede avantaj sağlayan koruyucu bir yöntemdir. Çocuk felci, kızamık, sarı humma gibi hastalıklara karşı aşılar uzun süredir kullanılıyor. 1951 yılında Max Theiler sarı humma aşısını geliştirdiği için Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü’ne layık görüldü. Moleküler biyoloji çalışmaları sayesinde, zayıflatılmış ya da inaktif virüslerin olduğu tam virüs aşıları yerine viral bileşenlerin olduğu aşılar geliştirildi. Genellikle virüsün protein kodları antikor yapımında kullanılır. Viral genetik kod zararsız bir taşıyıcı virüse aktarılır. Böylece aşılanan kişi bağışıklık kazanmış olur. Fakat ne yazık ki aşı geliştirilmesi büyük ölçekli hücre kültürü gerektirir. Bu durum hızlı aşı üretiminin gerektiği pandemi dönemlerinde üretimi kısıtlayan bir faktördür. Bu nedenle araştırmacılar uzun süredir hücre kültürüne gerek olmayan aşı teknolojileri geliştirmeye çalışmaktadır.
Ne yazık ki aşı geliştirilmesi büyük ölçekli hücre kültürü gerektirir. Bu durum hızlı aşı üretiminin gerektiği pandemi dönemlerinde üretimi kısıtlayan bir faktördür.
Umut verici bir fikir: mRNA aşıları
Hücrelerimizde, DNA’daki genetik bilgi, protein üretiminde kalıp olan mesajcı RNA’ya (mRNA) aktarılır. 1980’li yıllarda in vitro transkripsiyon denilen hücre kültürü olmaksızın mRNA üretmeye yönelik çalışmalar yapılmıştı. Bu çalışmalar moleküler biyoloji çalışmalarına hız kazandırdı ve mRNA teknolojilerinin aşılarda kullanılmasının önünü açtı. Ancak bu sefer de yeni sorunlar ortaya çıkmıştı. In vitro yani laboratuvar ortamında yapay olarak kopyalanan mRNA’ların kararsız olduğu ve iletilmesinin zor olduğu düşünülüyordu. Böylece mRNA’yı kapsüllemek için karmaşık taşıyıcı lipit sistemlerin geliştirilmesi gerekti. Üstelik yapay olarak üretilen mRNA’lar vücutta birtakım inflamasyonlara (yangı) yol açmıştı. Dolayısıyla bütün bu engeller büyük umutlarla geliştirilmeye çalışılan mRNA aşıları için hayal kırıklığıydı. Fakat Macar biyokimyacı Katalin Karikó vazgeçmedi ve 1990’ların başında Pennsylvania Üniversitesi’nde fon sağlayıcıları zor da olsa ikna ederek mRNA’nın tedavide kullanılması projesine devam etti. Karikó’nun yeni çalışma arkadaşı Drew Weissman’dı. Aşı kaynaklı bağışıklık tepkileriyle ilgili olan dentritik hücrelerle ilgileniyordu. Yeni fikirlerle birbirini teşvik eden bu ikili farklı RNA tiplerinin bağışıklık sistemi ile etkileşimi üzerine verimli çalışmalar yapmaya başladı.
Macar biyokimyacı Katalin Karikó vazgeçmedi ve 1990’ların başında Pennsylvania Üniversitesi’nde fon sağlayıcıları zor da olsa ikna ederek mRNA’nın tedavide kullanılması projesine devam etti.
Çığır açan buluş
Karikó ve Weissman, memeli hücrelerinden alınan mRNA tepkiye bağışıklık sisteminin tepkisine yol açmazken, bağışıklık sisteminin yapay olarak üretilen mRNA’ları yabancı olarak algıladığını ve inflamatuar moleküllerin salgılanmasına yol açtığını fark etti. Karikó ve Weissman memeli hücrelerinden alınan RNA bazlarının (A, U, G, C) kimyasal olarak değiştirildiğini fakat yapay olarak laboratuvarda elde edilen mRNA’nın böyle olmadığını fark etmişti. Bunu araştırmak için RNA bazları kimyasal olarak değiştirilmiş mRNA’ların farklı varyantlarını ürettiler. Sonuç hayret vericiydi. mRNA üzerinde baz modifikasyonları gerçekleştiğinde inflamatuar yanıt ortadan kalkıyordu. Bu şaşırtıcı keşif Covid-19 salgınından 15 sene önce 2005’te yayınlandı. Böylece baz modifikasyonlarının inflamatuar yanıtı azaltması ve protein üretimini arttırması sayesinde mRNA’nın klinik uygulamalarda kullanımının önü açılmış oldu.
Sonuç hayret vericiydi. mRNA üzerinde baz modifikasyonları gerçekleştiğinde inflamatuar yanıt ortadan kalkıyordu. Bu şaşırtıcı keşif Covid-19 salgınından 15 sene önce 2005’te yayınlandı.
mRNA aşılarının potansiyeli
mRNA üzerine başarılı keşiflerin ardından birçok şirket 2010 yılında bu alana yatırım yapmaya başladı. Zika virüsü ve MERS-CoV’a karşı aşılar geliştirilmeye başlandı. Covid-19 salgınının ardından hızla iki mRNA aşısı geliştirildi ve Aralık 2020’de onaylandı. Dünya çapında 13 milyardan fazla Covid-19 aşısı uygulandı. Milyonlarca hayat kurtarıldı, çok daha fazlasında ağır hastalık önlendi ve insanların pandemiden çıkıp normal hayatlarına devam edebilmeleri sağlandı. mRNA aşılarının geliştirilebilmesindeki esneklik ve hız, başka bulaşıcı hastalıklara karşı aşılar için de kullanılmasının önünü açıyor. mRNA aşılarının geliştirilmesi yeni bir alanın açılmasına da yol açtı. Terapötik (tedavi edici) proteinlerin üretimi ve kanser tedavisi konularında umut oldu.
mRNA aşılarının geliştirilebilmesindeki esneklik ve hız, başka bulaşıcı hastalıklara karşı aşılar için de kullanılmasının önünü açıyor.
Sonuç olarak bu yılın Nobel ödülü, mRNA’da baz modifikasyonların önemini keşfetmeleriyle zamanımızın en büyük sağlık krizlerinden olan Covid-19 salgınına karşı belirleyici katkı sağlayan bu iki bilim insanına ait oldu.
Katalin Karikó: 1955 yılında Macaristan’ın Szolnok şehrinde doğdu. 1982 yılında Szeged Üniversitesinden doktora derecesini aldı. 1985 yılına kadar Macar Bilimler Akademisinde doktora sonrası araştırmacı olarak çalıştı. Daha sonra Temple Üniversitesi (Philadelphia) ve Bethesda Sağlık Bilimleri Üniversitesinde doktora sonrası araştırmalar yaptı. 1989 yılında Pensilvanya Üniversitesine Doçent olarak atandı. BioNTech RNA Pharmaceuticals’da başkan yardımcılığı görevinde bulundu. 2021 yılından bu yana Szeged Üniversitesinde Profesör ve Pensilvanya Üniversitesi Perelman Tıp Fakültesi’nde yardımcı öğretim üyesi olarak görev yapıyor.
Drew Weissman: 1959’da ABD’de doğdu. MD, PhD derecelerini 1987 yılında Boston Üniversitesinden aldı. Klinik eğitimini Harvard Tıp Fakültesinde, doktora sonrası araştırmalarını Ulusal Sağlık Enstitüsünde yaptı. 1997 yılında Pensilvanya Üniversitesi Perelman Tıp Fakültesinde araştırma grubunu kurdu. Kaynak: https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2023/press-release/ (Son erişim tarihi: 03.10.2023)
