Geleneksel olarak, babaların yavru sağlığına katkısının yalnızca genetik materyal, yani DNA’larını aktarmakla sınırlı olduğu düşünülmüştür. Bu bakış açısı, babanın rolünü esasen genetik katkıyla sınırlar; bu nedenle de gebelik öncesi tavsiyeler ve araştırmalar büyük ölçüde annenin sağlığına ve gebelik sırasındaki koşullarına odaklanmıştır. Yani biyoloji ve tıptaki alanlardaki bu eski moda bakış açısı, babayı, etkisi büyük ölçüde döllenmeyle sona eren pasif bir genetik donör olarak görür.
Dr. Bahar Patlar
Fakat son yıllarda epigenetik alanındaki artan çalışmalar, bu anlayışta köklü bir devrim yaratmaya başladı. Artık, bir babanın yaşamı süresince maruz kaldığı dışsal veya içsel koşulların, davranışlarının ve döllenme öncesindeki çevresel durumlarının, yavru gelişimi ve gelecekteki sağlığını DNA dizisini değiştirmeden, ancak sperm ve seminal sıvısı (yani semen) içinde taşınan “epigenetik işaretler” aracılığıyla derinden şekillendirebileceği açıkça ortaya konmuştur. Bu çığır açan yeni bulgular, “Sağlık ve Hastalıkların Babalık Kökenleri” (POHaD: Paternal Origins of Health and Disease (1)) adlı yeni bir alanın ortaya çıkmasına ön ayak olarak, ebeveynlik mirası anlayışımızın önemli ölçüde genişlemesine işaret etmektedir.
Babaların metabolik ve nörogelişimsel sağlıktan, kanser, obezite ve kardiyovasküler hastalıklara kadar geniş bir yelpazede yavru sağlığını etkileyebileceği çeşitli çalışmalarla gösterilmiştir. Yazının devamında bu çalışmaların ayrıntılarına geçmeden önce, sonda söyleyeceğimi başta söylemek isterim: Bu yeni gelişen anlayış, gelecekte gebelik öncesi sağlık stratejilerinin erkek sağlığını da göz önünde bulunduracak şekilde kapsamlı bir şekilde yeniden değerlendirilmesini ve düzenlenmesini zorunlu kılacaktır. Geleneksel olarak DNA dizisine odaklanan kalıtım anlayışı, artık çevresel faktörlerin gen ifadesi üzerinden kalıtsal değişikliklere yol açabileceği bir anlayışla genişlemektedir. Bu büyük değişim, genetik determinizmin katı sınırlarını bir kez daha aşarak, kalıtsal özelliklerin dinamik ve çevresel olarak duyarlı bir modelini sunmaktadır.
Sperm hücrelerindeki temel epigenetik mekanizmalar:
“Gen ifadesi (yani ekspresyonu), genetik bilginin aktif olarak bir proteine veya fonksiyonel RNA’ya dönüştürülmesi sürecidir. Yani bir genin sadece var olması değil, hücre içinde aktif hale gelerek görevini yapması durumudur.”
Epigenetik, DNA dizisinde herhangi bir değişiklik olmaksızın çeşitli mekanizmalarla gen ifadesinde meydana gelen değişikliklerin incelendiği alandır. Bu değişiklikler, hücresel farklılaşma ve bir organizmanın karmaşık gelişim süreçleri için temel öneme sahiptir. Erkek üreme hücreleri hattında sperm, kendine özgü denebilecek bir epigenoma sahiptir ve çalışmaların işaret ettiğine göre epigenetik kalıtsal potansiyele sahip olup çevresel şartlara karşı son derece duyarlıdır.
Babaların metabolik ve nörogelişimsel sağlıktan, kanser, obezite ve kardiyovasküler hastalıklara kadar geniş bir yelpazede yavru sağlığını etkileyebileceği çeşitli çalışmalarla gösterilmiştir.
Sperme özgü olmayan ama spermlerde de bulunan bir epigenetik mekanizma DNA metilasyonu, yani DNA dizisi içindeki sitozin bazlarına genellikle bir metil grubunun kovalent olarak eklenmesini içerir. Bir nevi DNA’yı işaretleme sistemi gibi düşünebilirsiniz. Bu kimyasal modifikasyon, gen ifadesinin kritik bir düzenleyicisi olarak işlev görür; diğer bir deyişle, genler için bir “açma” veya “kapama” anahtarı görevi görür. Sperm hücre oluşumu ve döllenme sırasında meydana gelen metilasyon yenilenmeleri genellikle var olan işaretleri siler; fakat belirli kritik elementler, özellikle damgalanmış genler, bu silinmeden korunur ve babalık metilasyon modellerinin miras alınmasına izin verir. Bu içsel mekanizma, DNA metilasyonunu spermdeki çevresel maruziyetlere karşı duyarlı bir epigenetik düzenleyici haline getirir.
Değişmiş sperm DNA metilasyon halleri, gelişim boyunca devam edebilir ve yavruları çeşitli hastalıklara ve sağlık koşullarına yatkın hale getirebilir. Örneğin, çalışmalar babanın düşük folat alımının sperm epigenomunu önemli ölçüde değiştirdiğini ve yavrularında kraniyofasiyal ve kas-iskelet sistemi doğum kusurlarına yol açtığını göstermiştir. Dahası, babaların stres altında olması ve nikotin maruziyetinin spermde spesifik DNA metilasyon değişikliklerine neden olduğu ve bunların daha sonra yavru beyin gelişimi ve davranış bozuklukları ile ilişkili olduğu gösterilmiştir (2).
Sperm hücre oluşumu ve döllenme sırasında meydana gelen metilasyon yenilenmeleri genellikle var olan işaretleri siler; fakat belirli kritik elementler, özellikle damgalanmış genler, bu silinmeden korunur ve babalık metilasyon modellerinin miras alınmasına izin verir.
Bir diğer, yine sperme özel olmayan mekanizma ise histon modifikasyonları, yani kromatin yapısını düzenlemesidir. Histonlar, DNA’nın hücre çekirdeğinde yoğunlaşmış hali olan kromatinleri oluşturmak üzere etrafına sarıldığı temel proteinlerdir. Spermatogenez (sperm hücre üretimi) sırasında histonların çoğu, sperm DNA’sının aşırı yoğunlaşmasını kolaylaştıran daha küçük, yüksek oranda bazik proteinler olan protaminlerle değiştirilir.
Olgun spermde histonların küçük ama önemli bir yüzdesi (türe bağlı olarak %1-15 arasında değişen) genellikle gelişimsel olarak önemli genlerde tutulur. Bu tutulan histonlar, metilasyon ve asetilasyon gibi çeşitli modifikasyonlara uğrar ve DNA’nın erişilebilirliğini ve nihayetinde gen ifadesini etkiler. Babanın yüksek yağlı diyetleri gibi beslenme faktörleri, sperm histon mekanizmalarını önemli ölçüde değiştirebilir ve yavrularda gelişimsel anormalliklere yol açabilir. İlginç bir şekilde, babanın kokain maruziyetinin yavrularında histon asetilasyonunda artışa neden olduğu ve kokain duyarlılıklarını veya direncini etkilediği gösterilmiştir (2).
Babaların stres altında olması ve nikotin maruziyetinin spermde spesifik DNA metilasyon değişikliklerine neden olduğu ve bunların daha sonra yavru beyin gelişimi ve davranış bozuklukları ile ilişkili olduğu gösterilmiştir
Şimdilik bilinen sonuncu mekanizma ise küçük kodlamayan (yani proteine dönüşmeyen) RNA ailesi dediğimiz taşıyıcılardır. Olgun sperm hücresi, mikroRNA’lar (miRNA’lar), PIWI-etkileşimli RNA’lar (piRNA’lar) ve transfer RNA’dan türetilmiş küçük RNA’lar (tsRNA’lar) dahil olmak üzere çeşitli küçük kodlamayan RNA (sncRNA) sınıfları açısından son derece zengindir. Bu RNA’lar, gen ifadesinin düzenleyicileri olarak kritik işlev görürler. Sperm sncRNA’larının temel bir özelliği, babanın çevresel koşullarına (diyet, stres, toksik maddelere maruz kalma gibi) karşı yüksek duyarlılıklarıdır. Bu çevresel olarak modüle edilmiş RNA’lar, döllenme sırasında zigota iletilir ve burada erken embriyonik gelişimi doğrudan düzenleyebilir; dolayısıyla yavru fenotiplerini etkileyebilir.
Farelerde yapılan deneylerde, çevresel etkenlere maruz kalmış erkeklerin sperminden saflaştırılmış küçük RNA’ların kontrol zigotlarına doğrudan mikroenjeksiyon deneyleri, fenotipik özellikleri yavrulara aktarma yeteneklerini güçlü bir şekilde göstermiştir. Örneğin, babadaki kronik stresin spermdeki küçük RNA ifadesini değiştirdiği ve yavrularda hipotalamus-hipofiz-adrenal yolaklarında duyarlılığın körelmesine ve davranışsal değişikliklere yol açtığı gösterilmiştir. Benzer şekilde, babanın yüksek yağlı diyetleri spermdeki RNA seviyelerini etkilediği ve daha sonra yavrularında metabolik anormalliklere neden olduğu ile ilişkilendirilmiştir (3).
Seminal sıvı bileşenlerinin epigenetik aktarımdaki rolü
Spermlerin ötesinde, erkek semeninin sperm dışı kısmını oluşturan seminal sıvı, proteinler, peptitler, küçük RNA’lar ve hücre dışı DNA (cfDNA) dahil olmak üzere karmaşık bir biyolojik çorbadır. Benim de asil çalışma alanım olan seminal sıvı bileşenleri, üreme süreci boyunca hem erkek üreme organları ve spermiyle hem de dişi üreme organları ile gelişmekte olan yumurta/embriyo ile yakın temas halindedir. Seminal sıvı, özellikle RNA bileşimi aracılığıyla sperm epigenetiğini etkilemede doğrudan bir rol oynar. Ayrıca, sperme etkilerinin ötesinde, çiftleşme sırasında dişilere aktarıldığında, dişi partnerde önemli fizyolojik ve davranışsal değişikliklere neden olabilir. Bu seminal sıvı aracılı değişiklikler, nihayetinde yavru gelişimini etkileyen epigenetik mekanizmalar içeriyorsa, babalık epigenetik kalıtımı kapsamında değerlendirilebilir.
Seminal sıvı, özellikle RNA bileşimi aracılığıyla sperm epigenetiğini etkilemede doğrudan bir rol oynar.
Örneğin, seminal sıvı proteinleri, yumurta veya plasental gelişimdeki anasal yatırımı kontrol etmek için sinyal verebilir ve bu da yavru sağlığını derinden etkiler. Ayrıca, seminal sıvı bileşenlerinin gelişmekte olan veya olgun oositler ve embriyolarla doğrudan etkileşime girerek epigenetik durumlarını etkileyebileceğine ve yavrularında değişikliklere yol açabileceğine dair sınırlı ama ikna edici kanıtlar artmaktadır. Dahası, çiftleşme esnasında spermle birlikte insan semeninde, çoğunun işlevini bilmediğimiz yüzlerce seminal sıvı bileşeni aktarılmaktadır.
Bu durum, seminal sıvı bileşenlerinin babanın maruz kaldığı her türlü etkiye karşı sinyal yaratabilecek hassas ve doğrudan bir mekanizma olabileceğini düşündürmektedir.
Diğer hayvanlarla yapılan çalışmalardan da emin olduğumuz üzere, bu seminal sıvı karışımı çevresel etkilere sperm hücrelerinden kat kat daha duyarlıdır. Bu durum, seminal sıvı bileşenlerinin babanın maruz kaldığı her türlü etkiye karşı sinyal yaratabilecek hassas ve doğrudan bir mekanizma olabileceğini düşündürmektedir. Bu konuda çalışmalar henüz emekleme aşamasında olsa da, var olan deliller bu çıkarımı haklı göstermektedir (4).
Gelecek nesilleri şekillendirmek
POHaD kavramı, babalık faktörlerinin sadece embriyonik gelişimi ve gebelik sonuçlarını değil, aynı zamanda yavruların uzun vadeli sağlığını ve hastalıklara yatkınlığını da genetik materyal katkısının çok ötesinde önemli ölçüde etkilediğini ileri sürmektedir. En önemlisi, bu etkiler, semen ve sperm içindeki spesifik epigenetik modifikasyonlar aracılığıyla ortaya çıkmaktadır. Babanın beslenmesi ve diyet seçimleri bu mekanizmaları etkilediğinden, yavruların sağlığı için annelerin gebelik süresince beslenme kontrolü gibi babaların da gebelikten önce beslenme kontrolü altında olması gerekiyor olabilir.
Aşırı yüksek şeker alımı, torunlarda endokrin bozukluklara, özellikle insülin direnci ve hiperinsülinemiye neden olabilir.
Hayvanlarda yapılan çalışmaları, babanın düşük proteinli diyetinin sperm epigenetiğini değiştirdiğini ve bunun da yavrularında bir dizi sağlık sorununa yol açtığını sürekli olarak göstermektedir. Bunlar arasında glikoz intoleransı, metabolik ve kardiyovasküler disfonksiyon, iskelet gelişim bozukluğu ve özellikle dişi yavrularında artan meme kanseri riski bulunmaktadır.
Aşırı yüksek şeker alımı, torunlarda endokrin bozukluklara, özellikle insülin direnci ve hiperinsülinemiye neden olabilir. Bu tür diyetler ayrıca lipid metabolizmasını bozabilir, kan basıncını yükseltebilir, hiperürisemiye neden olabilir ve obeziteye yol açarak kardiyovasküler hastalık riskini artırabilir ve bağırsak mikrobiyotasını değiştirebilir. Yüksek şeker tüketimi, sperm kalitesini ve işlevini bozarak, üreme hücrelerindeki epigenetik işaretleri, DNA metilasyonu ve histon modifikasyonlarını etkiler ve bu da döllenmiş yumurta ve embriyoların gelişimini etkiler. Araştırmalar ayrıca, babanın yüksek şeker tüketiminin, yavruların davranışlarını ve nörogelişimini etkileyen epigenomik değişiklikleri sperme aktarabildiğini göstermektedir.
Babanın yüksek yağlı diyetleri de, küçük RNA’lar ve DNA metilasyonu dahil olmak üzere çeşitli epigenetik mekanizmalar aracılığıyla yavruları önemli ölçüde etkiler. Babanın obezitesi, genellikle yüksek yağlı diyetlerle indüklenir, anasal diyetten bağımsız olarak fetal ve plasental ağırlıkları azalttığı gösterilmiştir. Dahası, babanın yüksek yağlı diyeti, küçük RNA’lardaki modifikasyonlar aracılığıyla yavrularda kardiyovasküler hastalık riskini önemli ölçüde artırır. Kısacası dengeli beslenme sadece kişinin kendi sağlığını değil ileride yavrularının sağlığına da ilgilendiren bir seçim olacaktır.
Dengeli beslenme sadece kişinin kendi sağlığını değil ileride yavrularının sağlığına da ilgilendiren bir seçim olacaktır.
Beslenme dışında etki ettiği gözlenen diğer durumlar ise ağır stres koşulları, alkol ve madde tüketimidir. Örneğin, babanın alkol tüketiminin yavrularda düşük doğum ağırlığı, doğuştan kalp kusurları ve hafif bilişsel bozukluklar dahil olmak üzere fetal alkol sendromu benzeri semptomlara katkıda bulunabileceğine dair göstergeler vardır. Hayvan çalışmaları, alkol verilen erkek sıçanların spermlerinde epimutasyonlar olduğunu ve bunun yavrularında azalmış ağırlık ve diğer fizyolojik ve davranışsal anormalliklere yol açtığını desteklemektedir.
Yeni kanıtlar ayrıca babanın egzersizinin spermi epigenetik olarak yeniden programlayabildiğini, böylece yavru gelişimi ve sağlığını, öğrenme ve bilişsel yeteneklerini olumlu yönde etkilediğini vurgulamaktadır. Babanın düzenli egzersiz yapması, yavruların glikoz toleransını iyileştirdiği, insülin duyarlılığını artırdığı ve adipoziteyi (yağ kütlesi) azalttığı gösterilmiştir (5).
Erkeklerin yavrularına epigenetik kalıtım bağlamında etkilerini düzenleyecek faktörler
- Sağlıklı kilo ve diyet
- Sigarayı bırakmak
- Orta düzeyde alkol tüketimi
- Keyif verici maddelerden kaçınmak
- Toksik madde maruziyetine dikkat etmek
- Stres yönetimi
- Testisleri serin tutmak
- İleri yaslarda çocuk sahibi olmaktan kaçınmak
Sonuç olarak, babalığın biyolojik anlamı, gelişmekte olan epigenetik kalıtım alanı tarafından derinden etkileniyor. Artık, bir babanın yaşam deneyimlerinin, yaşam tarzı seçimlerinin ve döllenme öncesi çevresel koşullarının, spermleri ve seminal sıvısı içinde izler bırakabildiği açıktır. DNA metilasyonu, histon modifikasyonları ve küçük RNA’lar gibi bu epigenetik işaretler, sadece pasif kalıntılar değil, yavrularının sağlığını, gelişimini ve hastalıklara yatkınlığını önemli ölçüde etkileyen aktif düzenleyicilerdir.
Bu paradigma değişimi, gebelik öncesi baba sağlığının derin önemini vurgulamakta, anne merkezli bir bakış açısından paylaşılan ebeveyn sorumluluğu anlayışına doğru bir geçişi zorunlu kılmaktadır. Diyet, stres, sigara, toksik madde maruziyeti ve fiziksel aktivite gibi yaşam tarzı faktörlerinin yavru sağlığını epigenetik olarak programlama yeteneği, hastalık önleme ve uzun yaşam için yeni fırsatlar sunmaktadır. Tabii, gezegenimizin daha uzun yaşayan ve daha çok üreyen bir türe daha ne kadar tahammül edebileceği tartışılır.
Artık, bir babanın yaşam deneyimlerinin, yaşam tarzı seçimlerinin ve döllenme öncesi çevresel koşullarının, spermleri ve seminal sıvısı içinde izler bırakabildiği açıktır.
Benim için bu alandaki gelişmeler daha çok, yeni evrimsel mekanizmaların gün ışığına çıkmasını sağladığı için bilimsel açıdan çok daha önemli; fakat çocuk sahibi olmayı düşünenler için bu yeni çalışmalar umarım daha aklı başında, sağlıklı toplumlar üretebilmek açısından değerli bulunur.
