Bağırsaklarımızı sağlıklı tutacak gıda ve takviyelerin her şeyi çözebileceği iddiası sinirbilim uygulamalarında dikkat çekecek derecede öne çıkıyor çünkü çok ciddi birçok nöropsikiyatrik hastalığın önlenebileceği ve tedavi edilebileceği iddia ediliyor.
Kovboy filmlerine meraklı olanlar anımsar. Bu filmlerde bazen şöyle bir sahne olurdu: Kasabaya nispeten iyi giyimli ciddi görünümlü bir beyefendi arabası ile gelir, etrafına topladığı halka içinde ilaç olan bir şişeyi satmaya çalışırdı. Bu ilacın inanılmaz özelliği ise her derde deva olmasıydı. Uzun süredir kovboy filmi seyretmedim. Bu sürede yaşlanırken ve tıp pratiği içinde deneyimim arttıkça gördüm ki bu her derde deva tek bir şişe ilaç inancı zamandan ve mekândan bağımsız. Hâlâ da her alanda varlığını hissettiriyor. Bir sürü şişe geziniyor ortalıkta. Bu mucize tedaviler artık sadece şişeler içinde de sunulmuyor. Her şekilde önümüze getiriliyor. En gözdelerden birisi ise bağırsaklarımızı sağlıklı tutacak gıda ve takviyelerin her şeyi çözebileceği iddiası. Bu görüş sinir bilim uygulamalarında dikkat çekecek derecede öne çıkıyor çünkü çok ciddi birçok nöropsikiyatrik hastalığın önlenebileceği ve tedavi edilebileceği iddia ediliyor. Sağlıklı bir vücut için bağırsaklarımızda bulunan mikroorganizmaların/bakterilerin oluşturduğu mikrobiyota (ya da mikrobiyom) olarak adlandırılan yapı mutlaka gereklidir. Vücudumuz sadece bizim kendi hücrelerimizden oluşmuyor. Bize ait yani aynı gen dizilimini taşıyan her bir hücremiz için 1,3 kat sayıda başka organizma ile birlikte yaşıyoruz. Bu kabaca bir hesapla 70 kg ağırlığa ve 170 cm uzunluğa sahip orta yaşlarda bir insan için yaklaşık olarak 30 trilyon insan hücresi ile bir arada yaşayan, 39 trilyon bakteri hücresi anlamına geliyor (1). Bağırsaklarımızda bulunan bakteri nüfusunun dengeli ve uygun yapıda olması, sağlığımız için gerekli olan bağırsak ortamının oluşmasını sağlar. Bu, örneğin derimiz ve derimizin mikrobiyotası için de geçerlidir. Mevcut bulunan mikrobiyota ve bunların oluşturduğu ilgili metabolitler çeşitli biyokimyasal ve işlevsel etkileşim ve bağlantılar vasıtasıyla bağırsakların parçası olduğu vücudun geri kalanı ile iletişim halinde bulunur. Sonuç olarak vücudun dengesi ve sağlığı üzerinde çok önemli etkileri vardır. Gıdaların emildiği yani vücut için oldukça riskli bir giriş kapısı olan, ayrıca zaten çok zengin bir bakteri varlığına sahip olan bu alanın immünoloji/bağışıklık açısından da önemi açıktır. Ayrıca bağırsak her organda olduğu gibi sinirsel ve endokrin açıdan da ayrıntılı kontrol gerektirir ve yine hemen birçok organın olduğu gibi bağırsakların da kendine ait otonom sinirsel döngüleri mevcuttur. Sinir sistemi ile bağırsak arasında çok yönlü etkileşim mevcuttur. Bu, doğrudan ilgili sinirler, endokrin sinyal aracıları ve bağışıklık sistemi yolu ile sağlanır. Benzer etkileşim yine vücuttaki birçok organ için de geçerlidir. Öncelikle akılda tutmamız gereken en önemli husus, sinir sisteminin vücuttaki diğer organlardan bağımsız olmamasıdır. Doğal olarak sinir sistemi endokrin ve immün/bağışıklık sistemlerinden de bağımsız olamaz. Bunlar iç içe sistemlerdir. Şimdi konuya biraz daha yakından bakalım.
Bağırsak Beyin Ekseni nedir?
Merkezi sinir sistemi ve bağırsak arasındaki iki yönlü iletişimi sağlayan Bağırsak Beyin Ekseni (BBE) diye adlandırılan bir sinir yolu olduğu üzerinde durulmaktadır. Bağırsak; içinde mevcut olan mikrobiyota, vagus siniri, metabolitler, kortizol, pro-enflamatuar moleküller ve immün sistem gibi farklı yollar aracılığı ile beyinle iletişim içindedir. İşte bu çok yönlü etkileşimin nöropsikiyatrik hastalıkları doğrudan ya da dolaylı olarak etkileyebildiği öne sürülmektedir. Varesi ve arkadaşları tanıdan tedaviye Alzheimer hastalığında bağırsak mikrobiyatasının potansiyel rolü hakkında yazdıkları yeni tarihli bir gözden geçirme yazısında bağırsak-beyin ile merkezi sinir sistemi (MSS) ilişkisini özetlemiştir (2). Yazıda bağırsak mikrobiyotası ile beyin arasında farklı iletişim yolları olduğu öne sürülmüştür. Bunlar:
– Vagus sinirinin gelen ve giden dalları aracılığıyla -ki bu ana modülatör yolaktır.
– Stres durumunda Hipotalamus Hipofiz Adrenal aks (HPA) tarafından kortizol salgılanması yoluyla bağırsak hareketliliğini, bütünlüğünü ve mukus üretimini etkileyerek bağırsak mikrobiyotasında değişikliklere yol açabilir. Bu değişiklik de MSS’yi stres hormonları modülasyonu yoluyla etkileyebilir.
– Pro-enflamatuar sitokinler ve kemokinler aracılığıyla.
– Bağışıklık da kritik bir öneme sahiptir. Spesifik olarak, toll benzeri reseptörler (TLR’ler) ve peptidoglikanlar (PGN’ler) mikrobiyal bileşenlerin sensörleri gibi davranarak mikroplara yönelik bağışıklık tepkisine aracılık eder. Farklı yollar aracılığı ile yerel bir bağışıklık aktivasyonu, beyin de dâhil olmak üzere farklı organlarda bağışıklık aktivasyonuna yol açabilir.
– Metabolitlerin ve biyoaktif peptitlerin (kısa zincirli peptitler gibi) üretilmesi yoluyla yağ asitleri ve mikrobiyota tarafından ileticilerin modülasyonu (örn. serotonin ve asetilkolin) ile bağırsak mikrobiyatası beyin üzerine etki eder denmektedir. Bu son yol yani metabolitlerin ve biyoaktif peptitlerin üretilmesi veya ileticilerin (serotonin gibi) modülasyonu yolu hâlen biraz zorlama bir açıklama olma özelliğini taşımaktadır. Genellikle, bu nörotransmitterler kan-beyin bariyerini geçemezler ve sinir sistemine nüfuz etmezler. Ancak bu noktada da kapiller endotel hücreleri birçok nörotransmitter öncülünü aktif olarak taşıyabileceği ve beyne gönderebileceği, ayrıca tirozin ve triptofan gibi birçoğunun konsantrasyonunun nörotransmitter üretimine katkıda bulunduğu görüşü ileri sürülmektedir (3).
Bağırsak; içinde mevcut olan mikrobiyota, vagus siniri, metabolitler, kortizol, pro-enflamatuar moleküller ve immün sistem gibi farklı yollar aracılığı ile beyinle iletişim içindedir.
İddialar ve beyin-vücut ilişkisi
Yine son dönemde bağırsak mikrobiyotasını düzenleyen probiyotiklerin ya da aslında bağırsak bakterisi aktarımı olan fekal/dışkı transplantasyonun/naklinin nörodejeneratif birçok hastalıkta faydalı olduğu sıklıkla belirtilmektedir. Bu nörodejeneratif hastalıkların oluşumunda sağlıklı bağırsak mikrobiyotasının bozulmasının etken olduğu iddiaları sıkça dile getirilmektedir. Alzheimer Hastalığı veya Parkinson Hastalığı gibi nörodejeneratif hastalıkların yanı sıra multiple sklerozdan tutun serebrovasküler hastalıklara (inmelere) ve oradan epilepsiye kadar her şeyde bağırsak mikrobiyotasının rolü öne çıkarılıyor ve bu mikrobiyota tedavi edilirse tüm bu hastalıklarda iyileşme görüldüğü iddia ediliyor. Öncelikle bu nörodejeneratif hastalıklarda (Alzheimer ya da Parkinson hastalığı gibi) etkilenen beyin alanları ve aracı maddeler oldukça fazladır ve bu olay sadece zihinsel ya da motor beceriler üzerinde olumsuz etki ile sonlanmaz. Sinir sistemi vücudun bir parçası olduğu için sinir sisteminin direkt sinirler aracılığıyla ya da dolaylı (endokrin sistem gibi ki bu sistemin merkezi de beyindedir) yollarla etkileşimde olduğu tüm organlar üzerinde benzer olumsuz değişimler olur. En basitinden nörodejeneratif hastalıklarda kişinin motor zihinsel becerileri bozulunca hareketi azalır, beslenmesi bozulur, hijyeni bozulur, işeme ve dışkılama adetleri değişir, ayrıca kullandığı ilaçlar da tüm sistemlere bir şekilde etkir, dolayısıyla bağırsak mikrobiyotası da etkilenir, sonuç olarak sıklıkla bozulabilir. Yani nörodejeneratif hastalıklarda bozulmuş bulunan bağırsak mikrobiyotası hastalığın nedeni değil aslında büyük olasılıkla çok boyutlu hastalığın bir sonucu gibi görünmektedir. Ayrıca beynin işleyişini beyin dışındaki tüm organlar değişik derecelerde etkiler çünkü beyin tek başına çalışamaz. Çok basit bir örnek: Önemli kararları alma anında, eğer kandaki şeker seviyeniz düşük ise karar yanlıştır ve sonrasında “ben nasıl böyle bir şey yaptım!” diyebileceğiniz kararlar alma olasılığınız oldukça yüksektir. Akciğer ya da kalbinizin sağlığı biraz bozulup bu organlarda yetmezlik başladı mı beyin sağlığından ve sağlıklı kararlardan bahsedemez oluruz. Cinsel hormonlarınızdaki değişimler o çok güvendiğimiz beynimizi uçlardan uçlara sürükler ve akıl almaz şaşırtıcı kararlara imza attırır. Endokrin sisteminiz örneğin tiroit beziniz veya pankreasınız sağlıklı çalışmıyorsa beyniniz de sağlığını ve sağlıklı kararlar alma yetisini yitirir. İdrar yapmanız sağlıklı değilse tüm sosyal hayatınızı yeniden düzenlersiniz. Hele bir sorun olsun ve bir iki saat mesanenizi boşaltamayın, tüm değer yargılarınız ve öncelikleriniz alt-üst olur. Beyin bir şekilde aynı zamanda bir son organdır, aynen diğer organlar gibi. Tüm diğer organlar gibi diğer organlara muhtaçtır. Ayrıca bağırsak-beyin ilişkisini nöropsikiyatrik hastalıklar üzerinden tersten de düşünebiliriz. İlla bağırsak mikrobiyatasındaki değişiklikler, merkezî sinir sisteminde bir şeyleri değiştirerek strese veya depresyona yol açar diyerek olayı tek boyutlu ele almak zorunda değiliz. Daha iyi bildiğimiz başka bir yol daha var. Bu yoldan aslında yukarıda Varesi ve arkadaşları tarafından belirtilen BBE etkileşim yollarında bahsettim. Stres durumunda HPA (Hipotalamus-Pituitary-Adrenal aks) sistemi tarafından salgılanan kortizol, bağırsak hareketliliğini, bütünlüğünü ve mukus üretimini etkileyebilir ve dolayısıyla bağırsak mikrobiyota kompozisyonundaki değişikliklere yol açabilir. Ayrıca kortizol, immünitede kritik bir rol oynar. Bu açıdan ikinci bir beyin, işlevsel olarak zaten beynin kendisidir.
Tedavide ne durumdayız?
Biz şimdi şu probiyotiklerin ve fekal/dışkı transplantasyonun/naklinin, birçok nörodejeneratif hastalığa iyi geldiği iddiasına bir bakalım. Umarım gerçekten hastalara çok faydalı olacak, kimi hastalığa özel kısmî uygulamalar bulunabilir ve kullanıma geçebilir. Ancak şu an durum nedir? Birçok nörodejeneratif hastalıkta büyük umut ışığı olarak sunulan bağırsak mikrobiyotası üzerine etki ettiği belirtilen mikrobiyota düzenleyici tedaviler (prebiyotik kullanmak veya dışkı/fekal mikrobiyota nakli) hakkında oldukça yeni tarihli ciddî bilimsel gözden geçirme makalelerine kısaca bir göz attım. Birçoğu olası mekanizmalara değinip çok yararlı olabilecekleri teorisi üzerinde duruyor. Diğerlerinde ise nörolojik hastalıklar ve bu konuda yapılmış hayvan ve insan çalışmalarına değinilmiş. Görünen o ki otizm hariç (ki bu konuda da çalışmalar yetersiz) kast edilen nörodejeneratif ve diğer nörolojik hastalıklarda insanda yararlı olduğunu gösteren ikna edici düzeyde bir çalışma henüz yok (2-7). Bir gözden geçirme makalesinde multiple sklerozisli hastalarda yapılmış tek bir çalışmadan bahsedilmiş ancak bu çalışmanın üzerinde kesin yargıya sahip olunamayacak kadar küçük hasta grubunda yapıldığının altı çizilerek bu tedavilerin insanlar üzerindeki etkilerinin kapsamlı olarak araştırılmadığı ifade edilmiştir (5). Yine bu gözden geçirme yazılarının yeni tarihli olan birisinde Multiple Skleroz (MS) hastalarında bağırsak mikrobiyatası bozukluğunun/değişiminin bir gerçek olduğu belirtiliyor ve bu mikrobiyata bozulmasının/değişiminin tedavisinin insanlarda T lenfositlerin etkisini düzenleyerek inflamasyonu azalttığını ve bağışıklık sistemini yeniden aktive ettiğini öne sürüyor (3). Ancak bu esnada atıf yaptıkları makaleyi okuduğunuzda henüz bu doğrultuda klinik değeri kanıtlanmış bir çalışmanın olmadığını görüyoruz (8). Dahası atıf yapılan makalede yazarlar makalenin sonunda şu cümleye yer veriyorlar: “Daha ileri araştırmalarla desteklenen beklenen sonuçlar, Multiple Sklerozis (MS) gibi genellikle yıkıcı olan bir hastalığın dışkı nakli ve/veya diyet gibi düşük teknolojili tedavilerle tedavi edilmesine olanak tanıyacak daha iyi ve daha etkili gelecek tedavilerinin geliştirilmesinin önünü açabilir.” Yani 2023 yılında yayınlanan bir gözden geçirme yazısı 2019 yılında yapılan bir diğer gözden geçirme yazısına atıf yapıyor ancak görüyoruz ki 2023’te halen 2019 tarihli yazının son cümlesinde bahsi geçen beklenen sonuçlar gelmemiş. Ama iddialar ve temenniler aynı ciddiyetle savunulmaya devam ediyor.
İkinci bir beyin, işlevsel olarak zaten beynin kendisidir.
Diğer bir gözden geçirme çalışmasında ise multipl skleroz, Parkinson hastalığı, Epilepsi, Tourette Sendromu ve diyabetik nöropati gibi birbirlerinden çok farklı alanları etkileyen ve çok farklı klinik görünümlere sahip hastalıklar için sadece vaka raporları ve sınırlı sayıda hayvan çalışmasıyla sınırlı kanıt olduğu belirtilmektedir. İnme, Alzheimer hastalığı ve Guillain-Barré Sendromu içinse sadece hayvan modellerinde çalışma yapılmış. Yani insanlar üzerinde kontrollü yeter sayıda vakanın dâhil edildiği bir çalışma yok (6). Burada sadece otistik çocuklarda yapılan, bahsi geçen küçük hasta sayılı dört çalışmadan bahis mevcut. Bu çalışmalar açık uçlu çalışmalar olup az sayıda hasta üzerinde yapılmış ve hastaların sadece bir kısmında iyileşme olduğu belirtilen çalışmalar. Plasebo grubu içermeyen bu çalışmaların birisinde otizm bulgularında iyileşmenin geçici olduğu belirtiliyor. Çalışmalarda ayrıca gastrointestinal şikâyetler ile otizm bulgularının birlikte azaldığı belirtiliyor (5). Bu durumda otizm ile birlikte görülme olasılığı olan bağırsak şikâyetlerindeki azalmanın, otizmli bireyin hayat kalitesindeki artışı gösterdiği düşünülebilir. Ayrıca otizmli bireyi rahatsız eden bağırsak şikâyetlerindeki azalmanın verdiği bedensel rahatlık hissinin otizmle ilgili bulgular üzerinde olumlu etkide bulunmuş olması da olasıdır. Bu etki yanlışlıkla otizm bulgularının nispeten tedavi edildiği yanılgısına neden olmuş olabilir.
Zorlama çıkarımlar
Kısa süreli antibiyotik tedavisi ve ardından fekal mikrobiyota nakli kullanarak farelerde mikrobiyota-Alzheimer Hastalığı (AH) bağlantısını araştıran bir çalışmada yazarlar önemli bir saptamanın altını çiziyorlar (9). Daha önce yapılan çalışmalardan elde edilen bağırsak mikrobiyotasının AH patolojisine katkıda bulunabileceğini düşündüren sonuçların, bağırsak mikrobiyotasının AH patolojisinin ilerlemesindeki özel rolünü desteklemek için kesin delil sağlamadığını belirtiyorlar. Yazarlar devamında “Mikropsuz (germ-free-GF) fareler, farklı hastalıklarda bağırsak mikrobiyotasının fizyolojik rollerini araştırma modeli haline gelmiş olsalar da, insanlarda GF durumuna ulaşmanın zorluğu bu yöntemin insanlarda uygulanmasını imkânsız kılmaktadır, bu nedenle, AH’deki fizyolojik mikrobiyota değişikliklerinin ilerlemesini taklit edebilen bir modelin âcil olarak gerekliliği bulunmaktadır” saptamasını dile getiriyorlar. Çalışmalar ya laboratuvar ortamında ya da hayvan modelleri üzerinde yapılmış. Yani çok büyük iddialı sözleri kanıtlayan, şu an yapılmış ve yararını gösteren bir kanıt elimizde mevcut değil. Yine bu yıl yayınlanan ve ‘Alzheimer Hastalığı ve bağırsak mikrobiyotası ilişkisi hakkında ne biliyoruz ve öğrenecek/araştırılacak neler var?’ konusuna odaklanan uzun bir gözden geçirme yazısına bakalım (7). Burada yazarlar yazı boyunca hayvan modelleri ve deneylerine yer vermişler. Hayvan çalışmalarından elde edilen bulguların sonuçları doğrultusunda yapılan az sayıda insan çalışmasına değiniliyor. Yazarlar burada şu sözlere yer veriyorlar: “Bununla birlikte, bu çalışmalar tamamen korelatiftir ve insanlarda Alzheimer hastalığında mikrobiyom aracılı terapötik klinik deneylerden elde edilen sonuçlara ihtiyaç duyulmaktadır… Ayrıca, yayınlanan çalışmalardaki hasta ve kontrol gruplarının sayıları oldukça küçüktür (<50 katılımcı/grup) ve coğrafi konum, diyet ve çevresel mâruziyetler dâhil olmak üzere hasta bağırsak mikrobiyom bileşimini etkileyebilecek çeşitli karıştırıcı faktörler vardır. Bu karıştırıcı sorunları çözmek için, yaş ve cinsiyet açısından eşleştirilmiş Alzheimer hastaları (tercihen hafif bilişsel bozukluk/AH evresine göre ayrılmış) ve kontrol denekleri arasında bağırsak mikrobiyom bileşimini değerlendiren büyük, uluslararası bir çalışma yürütmenin önemli olacağını düşünüyoruz. Dışkı toplama protokollerinin standartlaştırılması ve dışkı tutarlılığının hesaba katılması da önemli olacaktır çünkü bu durum bağırsak mikrobiyom bileşimi sonuçlarını değiştirebilir.”(7)
Zayıf atıflar
Bir diğer tehlikeli yaklaşım ise uzun yazılmış gözden geçirme yazılarında rastlanılan yanlı ve veya yanlış aktarımdır. Bakın yukarıda değindiğimiz yeni tarihli gözden geçirme yazısında yazarlar ne yazmışlar: “Sağlıklı kontrollerden Parkinson Hastalığı (PH) olan hastalara fekal mikrobiyota nakli ile yapılan birkaç klinik çalışma, motor semptomların hafifletilmesinde, aynı zamanda uyku ve yaşam kalitesi gibi motor olmayan semptomların iyileştirilmesinde ve PH’da anksiyete ve depresyon kabızlık semptomlarının hafifletilmesinde önemli etkiler göstermiştir” (3). Ancak bu cümlenin sonunda tek bir atıf mevcut. Birkaç klinik çalışma yok yani. Bir tane var. Vaktiniz olur da ulaşırsanız, o atıf yapılan makaledeki bulguların hiç de yukarıdaki iddialı cümleyi destekler nitelikte olmadığını görürsünüz. Bu çalışmanın yazarları makalelerinin sonunda şu kısıtlılıklara değiniyorlar: “Bu çalışmada bazı kısıtlamalar bulunmaktadır. İlk olarak, bu çalışma Fekal Mikrobiyoata Transplantasyonu (FMT) tedavisinden önce ve sonra kendi kendini kontrol eden bir çalışmadır. Randomize kontrol olarak plasebo eksikliği vardır. İkinci olarak, bu çalışma az sayıda vakayı içeren bir ön çalışmadır. Parkinson Hastalığı (PH) olan 15 olgu çalışmaya dâhil edilmiş ve sadece 5 olguya nazointestinal FMT uygulanmıştır. Üçüncü olarak, tanımlanan takip süresi kısadır. 3 aylık FMT tedavisinden sonra, hastaların FMT’nin etkili olmadığını düşünmeleri hâlinde ilaçlarını değiştirmelerine izin verilmiştir. Dördüncü olarak, PH’de FMT’nin klinik etkinliği ve güvenliğine odaklandık, ancak bağırsak mikrobiyotasının bileşimini ve kandaki enflamatuar faktörleri analiz etmedik” (10).
Yine değindiğim bir başka yakın tarihli gözden geçirme yazısına tekrar dönelim. Bu yazıda Alzheimer Hastalığı tedavisinde kullanılabilecek olası yöntemlerden prebiyotiklerin yararlılığı hakkında şu satırları okuyoruz: “İnsanlarla ilgili olarak, nörodejenerasyon kanıtı olmayan 1837 yaşlı insanı içeren, çok etnik kökenli büyük bir boylamsal çalışmaya ilişkin veriler, iyi bilinen bir prebiyotik olan fruktanın günlük olarak uygulanmasının, farelerde daha önce elde edilen kanıtları doğrulayarak, AH gelişimi riskini azalttığını göstermiştir. Bununla birlikte, bu çalışma yaş, cinsiyet, işe alım süresi, etnik köken, günlük kalori alımı, eğitim ve APOE genotipi için normalize edilerek gerçekleştirilmiş olmasına rağmen, diğer yazarlar prebiyotiklerin klinik uygulamada kullanımına ilişkin kanıtların hâlâ sağlam olmadığına işaret etmektedir”(2). Yazarlar prebiyotiklerin klinik uygulamadaki yeri konusunda diğer yazarların şüphelerini dile getirmişler. Ancak bu 1837 yaşlı insanın fruktan alımı ile ilgili olan makalenin kendisine ulaştığımızda ise bulguların biraz daha değişik yorumlara yol açabileceğini görüyoruz. Nishikawa ve ark. çalışmanın sonucunda daha yüksek günlük fruktan tüketiminin klinik AH gelişme riskinde azalma ile ilişkili olduğunu bulduklarını ancak bu bulgunun esas olarak Hispanikler, APOE ɛ4 taşıyıcısı olmayanlar ve kadınlar için var olduğunu saptayabildiklerini belirtiyor (11). Dahası çalışmanın çok ciddi kısıtlılıkları mevcut. Yazının sonunda şu kısıtlılıklara değinilmiş: “İlk olarak, günlük fruktan tüketim sıklıkları sekiz diyet bileşenine dayanmaktadır ve bu da genel fruktan tüketimini olduğundan düşük gösterebilir. Gıda alımı takip ölçeğinde (SFFQ’da) listelenen sekiz gıda maddesinin her biri, günlük fruktan tüketimi hesaplamalarının kesinliğini etkileyebilecek, farklı fruktan içeriklerine sahip birkaç gıda üyesini içerebilecek geniş kategorilerdir. Bu nedenle, diyet, doğrudan prebiyotik takviyesi ile alımın ölçülmesine kıyasla prebiyotik alımının gerçek bir ölçümü değildir… Buna ek olarak, bir yıl boyunca tek bir diyet ölçümü kullanılmıştır ve bu, deneklerin uzun vadeli beslenme alışkanlıklarını yakalayamamış olabilir… Ayrıca, deneklerin takip kaybı veya eksik veriler nedeniyle nihai analizden çıkarılması, seçim yanlılığına yol açmış olabilir. Son olarak, ortalama 7,2 yıllık takibe rağmen, ters nedensellik olasılığını göz ardı edemeyiz. Hafif bilişsel değişiklikler, AH’nın klinik tanısından uzun yıllar önce ortaya çıkabilir, bu nedenle düşük fruktan tüketimi, AH tanısından önceki bir faktör değil, bir sonucu temsil edebilir.“ (11)
Alzheimer Hastalığının (AH) tedavisinde, probiyotikler de potansiyel faydasının olduğu iddia edilen besin takviyeleri arasında yer almaktadır. Ancak probiyotiklerin Alzheimer hastalarında bir fayda sağlamadığı yönünde de görüş bildirilmiştir. Randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir klinik çalışmada, Alzheimer hastalarına (65 ila 90 yaş arası) iki farklı probiyotik kapsül verilmiştir. Çalışma sonunda proinflamatuar (TNF-a ve IL-6) ve anti-inflamatuar (IL-10) sitokinlerin düzeylerinin yanı sıra oksitleyici (MDA ve 8-OHdG) ve antioksidan faktörlerin seviyeleri (TAC, GSH) karşılaştırılmış ancak iki grup arasında anlamlı bir değişiklik izlenememiştir. İlginç olansa plasebo grubuyla karşılaştırıldığında probiyotik grupta bilişsel işlevlerde herhangi bir iyileşme görülmemesidir (12).
Alzheimer Hastalığı gibi nörodejeneratif hastalıkların sağaltımında Fekal Mikrobiyota Transplantasyonu/nakli (FMT) yine üzerinde çok durulan bir konu. Ancak insanlar üzerinde yapılan çalışmalarda yalnızca iki olumlu olgu çalışması bildirilmiştir (2). Bu olguların birinde, bir Alzheimer hastasının eşinden alınan dışkının nakledilmesi sonucunda 82 yaşındaki hastanın şikâyet ve bulgularında (bilişsel fonksiyon, bellek ve ruh hali) iyileşme gözlemlendiği bildirilmiştir. Öteki olguda ise şiddetli C. difficile enfeksiyonu olan 90 yaşındaki bir kadına, sağlıklı bir adamdan alınan dışkı nakledilmiş ve sonucunda bilişsel fonksiyon, mikrobiyota çeşitliliği ve kısa zincirli yağ asitlerinin (SCFA’ların) üretiminde artış olduğu belirtilmiş. Bu ikinci olgu zaten AH olan ileri yaştaki bir hasta ve ciddi bir bağırsak enfeksiyonu var. Her ne şekilde olursa olsun bu bağırsak enfeksiyonunu tedavi etmek zaten AH bağlı bilişsel işlev kaybının üzerine eklenen genel durum bozukluğunu düzelteceğinden bilişsel yetilerde düzelme izlenecektir. Bu düzelmenin FMT ile ilişkilendirilmesi çok doğru değil kanaatindeyim. Ciddi bir enfeksiyon halinde genç bir insanda bir bilişsel test yapsanız elde edeceğiniz değerler, enfeksiyonu olmayan genç bir insanınkinden daha düşük olacaktır. Enfeksiyon tedavi edilince de değerlerde düzelme izlenecektir. Zaten FMT’nin Alzheimer hastalığında tamamlayıcı bir tedavi olarak kullanılması konusunda kesin bir sonuca varmadan önce daha fazla insan çalışması gerektiği vurgulanmaktadır. En önemli hususlardan birisi de bence bu bahsi geçen Alzheimer ya da Parkinson Hastalığı gibi nörodejeneratif hastalıkların oluşumu ve görünümü ile ilgili bilgi çarpıtmasıdır. Bu hastalıkların 15-20 günlük probiyotik veya fekal mikrobiyata nakli ile 15-20 günde belirgin düzelmesi hiç akılcı bir çıkarım değil. Çünkü biz nöroloji uzmanları bu hastaları ilk belirti ve bulguları ile gördüğümüz zaman zaten hastalığın en az on yıllık bir geçmişi olduğunu biliyoruz. Bu hastalıklar uzun süren bir nörodejenerasyon sonrasında bulgu verirler. Hasta ilk bulgu ile geldiğinde beyinde zaten onlarca yıldır var olan bir yıkım vardır. Bu onlarca yıl süren yıkım 15-20 günde öyle iddia edildiği gibi bilişsel yetilerde ve motor bulgularda gözle izlenebilecek, etki yaratabilecek düzeyde geri dönmez. Az sayıda olan tartışmalı bulguların iddiaları bu açıdan hiç güven vermiyor.
Umudu elden bırakmamalı… Şüpheyi de!
Ancak bilimde kanıtın yokluğu, yokluğun kanıtı değildir, bunu da unutmayalım. Umarım bu hastalıklar için yeni ve daha iyi tedavi yöntemleri bulunur. Tıp çalışmalarında in vitro (canlı dışındaki) bulgular nadiren in vivo (canlı üzerindeki) çalışmalardaki bulgularla aynı sonucu verir. Yani laboratuvar ortamında yaptığınız ve elde ettiğiniz sonuç, nadiren canlı üzerinde denendiğinde aynı olumlu sonucu verir. Dahası deney ortamındaki canlılarda ve görece az sayıda insanda olumlu etkisi saptanan birçok tedavinin, bu tedavi daha geniş kitlelere uygulandığında hiç umulmadık yan etkileri olduğu veya olumlu zannedilen etkinliğinin yanlış yorumlandığı ve aslında uzun vadede fayda değil zarar getirebileceği geçmişte birçok kez görülmüştür. Bu nedenle büyük bir umut ile çıkan ve kullanılmaya başlanan tedaviler bir süre sonra yasaklanmış ve ilaçların üretimi durdurulmuştur. Asla kuşkuculuğu elden bırakmadan etik kurallara uygun, tekniği iyi düşünülmüş ve geniş ölçekli kontrol (ve plasebo) gruplu çalışma sonuçlarını beklemeliyiz diyorum. Eğer bu çalışmalar birbirlerini doğrulayan ve tekrarlayan olumlu sonuçlar verirse ancak o zaman bağırsak mikrobiyotasının bu hastalıkların gelişiminde veya tedavilerinde rolü olup olmadığını bilebileceğiz. Ve eğer iddia edildiği gibi bağırsak mikrobiyotası bu hastalıkların oluşumunda esas etken ise hangi düzeltme/yerine koyma tedavilerinin hangi hasta gruplarında güvenle kullanılabileceğini öğrenebileceğiz. O ana kadar her okuduğumuza sorgulamadan inanmamalı, probiyotikleri yani yoğurdu ve kefiri çok ama çok üfleyerek tüketmeliyiz.
Bilimde kanıtın yokluğu, yokluğun kanıtı değildir, bunu da unutmayalım. Umarım bu hastalıklar için yeni ve daha iyi tedavi yöntemleri bulunur.
Bu noktada Parkinson Hastalığında (PH) bağırsak mikrobiyotası üzerine gözden geçirme yazısı kaleme alan yazarların son cümlelerine yer vermek istiyorum: “Farklı bireyler arasında mikrobiyomun heterojenliği göz önüne alındığında, PH hastalarında bağırsak mikrobiyota değişkenliğini hesaba katma olasılığı hakkında bir endişe ortaya çıkmakta ve klinik değerlendirme ve teşhis yapılırken ve potansiyel tedaviyi seçerken bireyselleştirilmiş tedavi veya ilacın önemine ışık tutmaktadır.” “Mikrobiyomu etkileyebilecek pek çok faktör vardır, ancak bunların hepsi kontrol edilebilir değildir. Kontrol edilebilir faktörler arasında yaşam tarzı, probiyotikler, antibiyotikler ve diyet yer almaktadır. Mikrobiyom kompozisyonumuzu nicelik ve nitelik açısından tanımlayarak sağlığımızı şekillendirmek söz konusu olduğunda ‘Ne yersen osun’ atasözü çok doğrudur. Farklı PH semptomlarını hedeflemek için bağırsakla ilişkili tedavi stratejileri araştıran mevcut preklinik ve klinik çalışmaların sınırlamaları vardır; küçük örneklem/kohort büyüklüğü, değişken hasta hastalığı şiddeti, yetersiz müdahale süresi, tedaviden önce ve sonra bağırsak mikrobiyomu bileşimi ve yükünün değerlendirilmesi ve ilişkili bakteri suşlarının kimliğinin belirlenmesi gibi uygun sonuç ölçümlerinin eksikliği ve temel okuma değişkenlerinde yüksek varyasyon gibi. İnsanlarda PH gelişimini takiben diyet modifikasyonu, probiyotik takviyesi ve fekal transplantasyonun etkilerinin altında yatan mekanizmaları belirlemek için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır. Bu yukarıda bahsedilen boşluklar, PH’nin tüm nöropatolojik özelliklerini tekrarlayan daha sağlam bağırsak-beyin ekseni modellerinin geliştirilmesini de gerektirmektedir. Bu, yalnızca hastalık mekanizmalarını ve ilgili sinyal yollarını keşfetmeye değil, aynı zamanda hastalık fenotiplerini artıran veya baskılayan değiştiricileri belirlemeye ve yeni tedavi stratejilerinin etkinliğini değerlendirmeye de olanak sağlayacaktır” (13).Cümleler, bu önemli konu ile uğraşan ve temkini elden bırakmayan ve bana ümit veren bilim insanlarının olduğunu gösteriyor. Bu akılcı yaklaşım sadece Parkinson Hastalığı için değil, diğer tüm nörodejeneratif hastalıklar ve bağırsak mikrobiyotası ilişkisi için de izlenecek doğru bilimsel yolu özetliyor kanaatindeyim.
Beklenti her zaman bir şişe içinde olmak zorunda değil. Kimi zaman bir iğne, kimi zaman bir gen, kimi zaman bir yiyecek, kimi zaman bir müzik türü de olabiliyor. Bildiklerimizi ya da bildiğimizi sandıklarımızı her zaman başka kaynaklardan kontrol edip bilebildiklerimizi her daim güncellemeye çalışmalıyız. Hele ki konu sağlıksa! Şüpheciliği asla elden bırakmadan. Saygılarımla…
Kaynaklar
(1) – https://www.sciencealert.com/how-many-bacteria-cells-outnumber-human-cells-microbiome-science
(2) – Varesi, A.; Pierella, E.; Romeo, M.; Piccini, G.B.; Alfano, C.; Bjørklund, G.; Oppong, A.; Ricevuti, G.; Esposito, C.; Chirumbolo, S.; et al. “The Potential Role of Gut Microbiota in Alzheimer’s Disease: From Diagnosis to Treatment.” Nutrients 2022, 14, 668. https://doi.org/10.3390/nu14030668
(3)- Naufel MF, Truzzi GM, Ferreira CM, Coelho FMS. “The brain-gut-microbiota axis in the treatment of neurologic and psychiatric disorders O eixo microbiota-intestino-cérebro no tratamento de desordens neurológicas e psiquiátricas” Arq. Neuropsiquiatr. 2023;81:670–684. DOI https://doi.org/ 10.1055/s-0043-1767818. ISSN 0004-282X.
(4)- John F Cryan, Kenneth J O’Riordan, Kiran Sandhu, Veronica Peterson, Timothy G Dinan. “The gut microbiome in neurological disorders” The Lancet Neurology Volume 19, Issue 2, February 2020, Pages 179-194 https://doi.org/10.1016/S1474-4422(19)30356-4
(5)- Grochowska, M., Laskus, T. & Radkowski, M. “Gut Microbiota in Neurological Disorders.” Arch. Immunol. Ther. Exp. 67, 375–383 (2019). https://doi.org/10.1007/s00005-019-00561-6
(6)-Vendrik KEW, Ooijevaar RE, de Jong PRC, Laman JD, van Oosten BW, van Hilten JJ, Ducarmon QR, Keller JJ, Kuijper EJ and Contarino MF “Fecal Microbiota Transplantation in Neurological Disorders.” Front. Cell. Infect. Microbiol. (2020) 10:98. doi: 10.3389/fcimb.2020.00098
(7)- Chandra S, Sisodia SS and Vassar RJ. “The gut microbiome in Alzheimer’s disease: what we know and what remains to be explored” Molecular Neurodegeneration (2023) 18:9 https://doi.org/10.1186/s13024-023-00595-7
(8)- Schepici G, Silvestro S, Bramanti P, Mazzon E. The Gut Microbiota in Multiple Sclerosis: An Overview of Clinical Trials. Cell Transplantation. 2019;28(12):1507-1527. doi:10.1177/0963689719873890
(9)- Min Wang, Jianing Cao, Congcong Gong, William Kwame Amakye, Maojin Yao, Jiaoyan Ren, “Exploring the microbiota-Alzheimer’s disease linkage using short-term antibiotic treatment followed by fecal microbiota transplantation,” Brain, Behavior, and Immunity, Volume 96, 2021:227-238. ISSN 0889-1591, https://doi.org/10.1016/j.bbi.2021.06.003.
(10)- Xue LJ, Yang XZ, Tong Q, et al. Fecal microbiota transplantation therapy for arkinson’s disease: A preliminary study. Medicine (Baltimore) 2020;99(35):e22035
(11)- Nishikawa, M.; Brickman, A.M.; Manly, J.J.; Schupf, N.; Mayeux, R.P.; Gu, Y. Association of Dietary Prebiotic Consumption with Reduced Risk of Alzheimer’s Disease in a Multiethnic Population. Curr. Alzheimer Res. 2021, 18, 984–992.
(12) Agahi, A.; Hamidi, G.A.; Daneshvar, R.; Hamdieh, M.; Soheili, M.; Alinaghipour, A.; Esmaeili Taba, S.M.; Salami, M. Does Severity of Alzheimer’s Disease Contribute to Its Responsiveness to Modifying Gut Microbiota? A Double Blind Clinical Trial. Front. Neurol. 2018, 9, 662.
(13)- Salim S, Ahmad F, Banu A. “Gut microbiome and Parkinson’s disease: Perspective on pathogenesis and treatment” Journal of Advanced Research 50 (2023) 83–105. https://doi.org/10.1016/j.jare.2022.10.013
