Bilgisayarda tasarlandılar, laboratuvarda çalıştılar. Bilim insanları, yapay zekâdan yararlanarak belirli proteinleri seçilmiş noktalardan kesebilen enzimler geliştirdi. Alzheimer ve ALS ile ilişkili moleküllerin de hedeflendiği çalışmalar, protein tasarımını yeni yapıların üretilmesinden işlevsel biyolojik araçların geliştirilmesine taşıyor.
Washington Üniversitesi UW Medicine Protein Tasarımı Enstitüsündeki araştırmacıların iki çalışması, 14 Ekim’de Nature dergisinde yayımlandı. Ekipler, “moleküler makas” gibi çalışan proteazlar tasarladı. Proteazlar, protein zincirini oluşturan bağları kesen enzimler.
Araştırmacılar önce kesilmesini istedikleri hedef dizileri belirledi, ardından bu dizileri tanıyıp uygun bağı parçalayabilecek proteinler tasarladı. Bilgisayarda geliştirilen adayların bir bölümü, laboratuvar deneylerinde görevini yerine getirdi.
Yalnızca hedefe tutunmuyor, onu değiştiriyor
Bir moleküle bağlanmak ile onu kesmek farklı tasarım sorunları. Kesme işleminin gerçekleşebilmesi için enzimin hedefi uygun konumda tutması ve kimyasal tepkimeyi gerçekleştiren bölümünün son derece hassas yerleşmesi gerekiyor.
Araştırmacılar iki farklı yaklaşım kullandı. Bir ekip, kesme mekanizmasının merkezinde sistein adlı amino asidin bulunduğu enzimler geliştirdi. Diğer ekip ise çinko iyonundan yararlanan proteazlar tasarladı.
Sistein proteazı tasarımlarında yaklaşık yüzde 19 başarı sağlandı. Çinko kullanan 135 adayın yüzde 36’sı, eşleştirildikleri kısa protein dizilerini hedeflenen bağdan kesebildi. Böylece sonuçların yalnızca bilgisayar tahmininden ibaret olmadığı gösterildi.
Alzheimer ve ALS ile ilişkili proteinler hedeflendi
Çinko kullanan enzimlerle yapılan deneylerde, Alzheimer ile ilişkili amiloid-beta, ALS ve bazı demans türlerinde rol oynayan TDP-43 ve amiloid birikimiyle ilişkili serum amiloid A hedeflendi.
Testler saflaştırılmış proteinleri ve hastalıklarla ilişkili proteinlerden seçilen dizileri kapsadı. Çalışmalardan birinde tasarlanan enzimlerin laboratuvarda yetiştirilen canlı insan hücrelerinin içinde de çalışabildiği gösterildi.
Bu sonuçlar, hastaların tedavi edildiği veya beyindeki zararlı protein birikimlerinin temizlendiği anlamına gelmiyor. Bulgular henüz laboratuvar düzeyinde.
Aynı enzim tekrar tekrar kesebiliyor
Proteazların dikkat çekici özelliği, bir hedefi kestikten sonra başka bir hedef üzerinde yeniden çalışabilmeleri. Bu özellik, gelecekte daha düşük miktarlarda etkili olabilecek biyolojik araçların geliştirilmesi açısından önem taşıyor.
Enstitü Direktörü David Baker’a göre çalışmalar, protein tasarımının yalnızca biçim ve etkileşim üretmenin ötesine geçerek maddede hedefli değişiklikler yapan moleküler mekanizmalar geliştirme aşamasına ilerlediğini gösteriyor.
Araştırmacılar bu yaklaşımın hastalıklarla ilişkili proteinlerin parçalanması veya bir ilacın koruyucu bölümünün kesilerek etkinleştirilmesi gibi alanlarda kullanılabileceğini düşünüyor. Ancak insanlarda tedaviye dönüşmesi için hedef seçiciliği, güvenliği ve vücutta istenen yere ulaştırılması gibi sorunların çözülmesi gerekiyor.
